Comparative Efficacy and Safety of Oral P2Y12 Inhibitors in Acute Coronary Syndrome. Network Meta-Analysis of 52.816 Patients From 12 Randomized Trials

Abstract

Background: New randomized, controlled trials have become available on oral P2Y12 inhibitors in acute coronary syndrome. We aimed to evaluate current evidence comparing the efficacy and safety profile of prasugrel, ticagrelor, and clopidogrel in acute coronary syndrome by a meta-analysis of randomized controlled trials.
Methods: We performed a network meta-analysis and direct pairwise comparison analysis of efficacy and safety outcomes from 12 randomized controlled trials including a total of 52 816 patients with acute coronary syndrome.
Results: In comparison with clopidogrel, ticagrelor significantly reduced cardiovascular mortality (hazard ratio [HR], 0.82 [95% CI, 0.72–0.92]) and all-cause mortality (HR, 0.83 [95% CI, 0.75–0.92]), whereas there was no statistically significant mortality reduction with prasugrel (HR, 0.90 [95% CI, 0.80– 1.01] and HR, 0.92 [95% CI, 0.84–1.02], respectively). In comparison with each other, there were no significant differences in mortality (HR prasugrel versus ticagrelor, 1.10 [95%CI, 0.94–1.29] and 1.12 [95% CI, 0.98–1.28]). In comparison with clopidogrel, prasugrel reduced myocardial infarction (HR, 0.81 [95% CI, 0.67–0.98]), whereas ticagrelor showed no risk reduction (HR, 0.97 [95% CI, 0.78–1.22]). Differences between prasugrel and ticagrelor were not statistically significant. Stent thrombosis risk was significantly reduced by both ticagrelor and prasugrel versus clopidogrel (28%–50% range of reduction). In comparison with clopidogrel, both prasugrel (HR, 1.26 [95% CI, 1.01–1.56]) and ticagrelor (HR, 1.27 [95% CI, 1.04– 1.55]) significantly increased major bleeding. There were no significant differences between prasugrel and ticagrelor for all outcomes explored.
Conclusions: Prasugrel and ticagrelor reduced ischemic events and increased bleeding in comparison with clopidogrel. A significant mortality reduction was observed with ticagrelor only. There was no efficacy and safety difference between prasugrel and ticagrelor.

Intervista a Eliano Pio Navarese

Nicolaus Copernicus University – Torun, Polonia

Dottor Navarese, qual è il take home message dello studio?
I risultati di questa analisi, condotta su 52.816 pazienti con sindrome coronarica acuta e comprensiva di tutti i trial randomizzati disponibili, confermano la superiore efficacia nella riduzione degli infarti spontanei di ticagrelor e prasugrel su clopidogrel con un incremento di sanguinamenti e la non differenza significativa nel confronto tra ticagrelor e prasugrel. In confronto a clopidogrel, però, solo ticagrelor, e non prasugrel, si associa a riduzione significativa di morte cardiovascolare e da tutte le cause.

Lo studio ISAR REACT 5 ha mostrato una riduzione degli eventi ischemici nei pazienti randomizzati a prasugrel rispetto a quelli randomizzati a ticagrelor, informando le recenti Linee Guida ESC nelle sindromi coronariche acute non-ST elevation. Lei è stato critico verso quello studio. Ci può sintetizzare i motivi?
Lo studio ISAR REACT 5 ha diverse criticità in confronto agli altri studi landmark come il PLATO, incluso:

1. il disegno open-label;
2. il ridotto campione statistico;
3. rispetto all’analisi intention-to-treat nella on-treatment vi è un disproporzionato numero di pazienti che nel gruppo prasugrel rispetto al ticagrelor non ha ricevuto una loading dose, e che venivano esclusi dalla safety analisi, perché non vi era evidenza di malattia coronarica.

Tuttavia questi pazienti venivano inclusi nell’analisi intention-to-treat, cosa che può spiegare i bassi eventi nel gruppo prasugrel.
Probabilmente, la limitazione principale dell’ISAR-REACT è il disegno open-label dello studio. Nella sensitivity analysis che abbiamo condotto senza gli studi open-label, i risultati hanno mostrato un beneficio ancora più evidente di riduzione di morte con ticagrelor e non con prasugrel, senza associarsi a un incremento di sanguinamenti a differenza di prasugrel.

Nella meta-analisi lei mostra come la riduzione più marcata di nuovo infarto miocardico, che si osserva con prasugrel rispetto a ticagrelor, dipenda soprattutto da un effetto protettivo di prasugrel rispetto a clopidogrel sull’infarto periprocedurale, favorito dalla sua somministrazione immediatamente pre-PCI secondo il protocollo TRITON. Può spiegarci questo punto, che è cruciale per comprendere i risultati della sua meta-analisi?
Dalla letteratura recente abbiamo appreso come l’infarto periprocedurale possa essere un importante fattore confondente, se incorporato nell’analisi degli eventi infartuali, e non determinare lo stesso impatto prognostico di un infarto spontaneo. Il timing della somministrazione dei farmaci nei vari studi può aver infatti influenzato il loro effetto sull’infarto procedurale, mascherando un effetto di riduzione quando il farmaco viene dato molto ravvicinato alla procedura invasiva. Nello studio PLATO la randomizzazione occorreva prima della coronarografia e PCI e vi può essere stata una minore abilità nel determinare l’effetto sull’infarto procedurale on top dell’evento infartuale indice. Nel TRITON-TIMI 38 la randomizzazione veniva effettuata solo ad anatomia coronarica nota per cui questo ritardo temporale può aver favorito la possibilità di determinazione di un secondo picco periprocedurale enzimatico. Similmente è avvenuto per i pazienti NSTEMI nello studio ISAR-REACT, quando sono stati somministrati ticagrelor e prasugrel. La nostra analisi, escludendo gli infarti periprocedurali, ha messo chiaramente in evidenza che vi è una riduzione significativa di infarti spontanei sia con ticagrelor che con prasugrel.

Una recente analisi dello studio ISAR REACT-5, dedicata ai pazienti con sindrome coronarica acuta non-ST elevation (J Am Coll Cardiol. 2020;76:2436-2446. doi: 10.1016/j. jacc.2020.09.584) mostra come la riduzione significativa degli eventi ischemici osservata con prasugrel rispetto a ticagrelor avvenga soprattutto dopo il primo mese di randomizzazione. Questo dato sembra in contrasto con la sua analisi. Come lo spiega?
Questa analisi si inscrive nel contesto di un disegno post-hoc e non prespecificato e derivata da un trial che manca almeno in parte di plausibilità biologica. I supposti benefici ischemici di un’inibizione piastrinica irreversibile di prasugrel, si associano inevitabilmente a incremento del rischio emorragico che può essere o meno confrontabile, ma non inferiore anche se numericamente a un’inibizione reversibile come quella esercitata da ticagrelor. Dunque questi segnali divergenti ci indicano che probabilmente il disegno open-label dello studio, insieme ad altri punti di critica, possono aver generato un bias nei risultati. Indirettamente, questo è stato confermato anche da un’analisi bayesiana critica sull’ISAR REACT che tiene conto dell’evidenza a priori e calibrando i risultati dell’ISAR-REACT sulla base di questa, questi risultati perdono di affidabilità (JACC Cardiovasc Interv. 2020 Oct 12;13(19):2248-2250).

Dai risultati della sua analisi si evince un effetto di ticagrelor sulla mortalità globale e cardiovascolare, non presente con prasugrel. Questo dato di ticagrelor è trascinato dallo studio PLATO, che includeva non solo pazienti trattati invasivamente, ma anche pazienti trattati conservativamente. In questi ultimi l’efficacia di ticagrelor è stata notevole. Non pensa che il differente effetto ottenuto con i due farmaci verso clopidogrel dipenda dalla differente popolazione inclusa nei trial?
Una meta-analisi dello stesso gruppo degli investigatori dell’ISAR REACT, fatta su una popolazione eterogenea di pazienti con malattia aterosclerotica, mostrava una riduzione di morte con ticagrelor. Gli Autori concludono nel loro lavoro che ticagrelor determina una significativa riduzione di mortalità da tutte le cause e infarto miocardico senza eccesso di sanguinamenti (Am Heart J. 2020;219:109–116). Se si effettua un’analisi più attenta di questo lavoro non eseguita dagli Autori, escludendo gli studi in un contesto distinto dalla PCI come lo stroke, la riduzione di morte con ticagrelor è ulteriormente amplificata. Il PLATO trial è lo studio più ampio mai fatto con gli inibitori P2Y12 più potenti e ha un suo peso statistico per la robustezza delle conclusioni come il suo disegno double-blind. Per poter evidenziare un segnale affidabile di morte, sia in un singolo trial che un’analisi di larga scala serve infatti un campione adeguato. Nella nostra analisi, che ha tenuto conto di questa evidenza diretta, anche la concordante direzione delle stime sia dirette con PLATO e indirette e la bassa eterogeneità riscontrata conferma in maniera consistente il segnale di beneficio sulla mortalità con ticagrelor.