Evolution, Predictors, and Neurocognitive Effects of Silent Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement.

Abstract

Objectives: The aim of this study was to assess the characteristics, predictors, evolution, and neurocognitive effects of silent cerebral ischemic lesions (SCILs).
Background: Most patients undergoing transcatheter aortic valve replacement (TAVR) develop SCILs detectable on magnetic resonance imaging (MRI). The natural history and clinical relevance of SCILs are not well established.
Methods: Cerebral MRI was performed within 7 days before TAVR to assess baseline status and age-related white matter change score. MRI was repeated post-operatively to assess the occurrence, location, number, and dimensions of SCILs. Patients developing SCILs underwent a third MRI examination at 3- to 5-month follow-up. A neurocognitive evaluation was performed before TAVR, at discharge, and at 3-month follow-up.
Results: Of the 117 patients enrolled, 96 underwent post-procedural MRI; SCILs were observed in 76% of patients, distributed in all vascular territories, with a median number of 2 lesions, a median diameter of 4.5 mm, and a median total volume of 140 mm3. Independent predictors of SCIL occurrence were higher baseline age-related white matter change score and the use of self-expanding or mechanically expanded bioprostheses. Among 47 patients who underwent follow-up MRI, only 26.7% of post[1]procedural SCILs evolved into gliotic scar. SCIL occurrence was associated with a more pronounced transient neurocognitive decline early after TAVR and with lower recovery at follow-up.
Conclusions: SCILs occur in the vast majority of patients undergoing TAVR and are predicted by more diffuse white matter damage at baseline and by the use of non-balloon-expandable prostheses. Although most SCILs disappear within months, their occurrence has a limited but significant impact on neurocognitive function.

Intervista a Marco De Carlo

Dottor De Carlo, quali sono sinteticamente il “take home message” e le implicazioni cliniche del vostro studio?
Il nostro è lo studio spontaneo che ha arruolato la più grande popolazione di pazienti TAVI sottoposti a risonanza magnetica (MRI) cerebrale basale e post-procedurale, è anche lo studio in assoluto con la più grande popolazione mai sottoposta a tre MRI per valutare la storia naturale delle lesioni ischemiche cerebrali silenti (SCIL)^[1]De Carlo M, Liga R, Migaleddu G, et al. Evolution, Predictors, and Neurocognitive Effects of Silent Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. JACC Cardiovasc Interv … Continua a leggere. I principali risultati del nostro studio sono:

1. nuove lesioni cerebrali post-procedurali si osservano nel 76% dei pazienti dopo una mediana di 7 giorni;
2. il danno della sostanza bianca cerebrale (valutato con una scala denominata ARWMC) prima della TAVI e l’uso di bioprotesi non balloon-expandable sono predittori indipendenti della comparsa di lesioni cerebrali;
3. solo il 27% delle lesioni cerebrali evolve in una cicatrice gliotica a 3-5 mesi di follow-up;
4. l’insorgenza di lesioni cerebrali è associata a un calo più pronunciato delle funzioni cognitive dopo TAVI e a un recupero inferiore a 3 mesi;
5. le nuove lesioni cerebrali sono distribuite uniformemente in tutti i territori vascolari cerebrali e il loro volume globale correla con il peggioramento della funzione neurocognitiva.

I dati sono inquietanti anche se la maggior parte delle lesioni cerebrali riscontrate dopo la TAVI regrediscono a distanza. È possibile differenziare il tipo di lesione post-TAVI che determinerà un danno stabile?
Direi che prima di tutto occorre chiarire che il significato clinico delle lesioni ischemiche silenti ad oggi appare limitato. Infatti sappiamo che il tasso di ictus periprocedurale post-TAVI si è ridotto fino allo 0,5% negli ultimi studi randomizzati di confronto con la chirurgia^[2]Mack MJ, Leon MB, Thourani VH, et al. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Balloon-Expandable Valve in Low-Risk Patients. N Engl J Med 2019;380:1695-1705., a fronte di un tasso di lesioni silenti postprocedurali che varia in letteratura dal 60% al 100%^[3]Kapadia SR, Kodali S, Makkar R, et al. Protection Against Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol 2017;69:367-377.. Una possibile spiegazione della discrepanza tra l’elevato tasso di lesioni silenti e il basso tasso di ictus è nella regressione completa dei tre quarti delle lesioni silenti, come abbiamo dimostrato nel nostro studio. Tra le lesioni silenti, quelle che evolvono in cicatrici gliotiche sono essenzialmente quelle di maggiore volume iniziale, indipendentemente dalla localizzazione sopra o sottotentoriale e dalla sede corticale, giunzionale corticale-sottocorticale o profonda. D’altra parte, sarebbe illogico pensare che le nuove lesioni cerebrali, pur clinicamente silenti in termini di deficit neurologici, non abbiano un qualche effetto sulla funzione cerebrale. Nel nostro studio abbiamo riscontrato una correlazione lineare tra il volume totale delle lesioni ischemiche silenti ed il peggioramento della funzione neurocognitiva, valutata dal Neurologo mediante due test cognitivi somministrati pre-TAVI, post-procedura e a 3 mesi di follow-up.

Avete trovato una relazione tra frequenza di lesioni cerebrali silenti e alterazioni della sostanza bianca. Quale può essere il link tra di esse visto che le lesioni età-correlate della sostanza bianca non dovrebbero essere di origine embolica?
Nel nostro studio un maggior grado di danno età-correlato della sostanza bianca cerebrale è risultato essere un predittore indipendente di nuove lesioni ischemiche; questo dato concorda con l’individuazione del volume globale delle lesioni cerebrali pre-TAVI come unico predittore indipendente del volume delle nuove lesioni post-TAVI nello studio SENTINEL^[4]Kapadia SR, Kodali S, Makkar R, et al. Protection Against Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol 2017;69:367-377.. Il punteggio ARWMC è un indice convalidato del danno della sostanza bianca, correlato al deterioramento cognitivo nei pazienti con ictus e associato al rischio di ictus durante la rivascolarizzazione carotidea. L’eziologia delle lesioni età-correlate della sostanza bianca non è ben definita; se da un lato non sono dovute a fenomeni macroembolici che si manifestano con l’ictus, dall’altro sono almeno in parte correlate alla microembolizzazione cronica dell’aorta ascendente e dell’arco aortico, come dimostrato dal nostro gruppo^[5]Cosottini M, Michelassi MC, Puglioli M, et al. Silent cerebral ischemia detected with diffusion-weighted imaging in patients treated with protected and unprotected carotid artery stenting. Stroke … Continua a leggere. Pertanto, una più estesa malattia aterotrombotica dell’aorta può rappresentare il nesso causale tra un punteggio ARWMC più alto e un tasso più alto di lesioni ischemiche post-TAVI. Infatti, la compressione della valvola aortica nativa non sembra essere la fonte primaria di embolizzazione durante TAVI, dal momento che la valutazione istopatologica dei detriti embolici ha mostrato tessuto della valvola aortica solo in un terzo dei casi, mentre frammenti di parete arteriosa erano presenti nel 94% dei pazienti^[6]Kapadia SR, Kodali S, Makkar R, et al. Protection Against Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol 2017;69:367-377.. Dunque il link tra ARWMC e lesioni cerebrali può essere individuato nella embolizzazione cerebrale causata dalla navigazione dei cateteri TAVI attraverso un arco aortico ateromatoso che abbia già microembolizzato cronicamente in precedenza.

Un dato interessante è anche la correlazione tra infarti cerebrali silenti e tipo di valvola impiantata (balloon-expandable versus selfexpanding). È un dato che può avere riflessi pratici notevoli. Ci sono altri dati della letteratura che vanno in questa direzione? È possibile un bias di selezione della vostra casistica?
Nel nostro studio l’uso di protesi non balloon-expandable era un predittore indipendente di lesioni cerebrali (HR 5.2, 95% CI 1.5-18.7; p=0.011), con tassi di nuove lesioni del 100% per le protesi ad espansione meccanica, dell’82% per le protesi autoespandibili e del 50% per le protesi balloon-expandable^[7]De Carlo M, Liga R, Migaleddu G, et al. Evolution, Predictors, and Neurocognitive Effects of Silent Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. JACC Cardiovasc Interv … Continua a leggere. È un dato già descritto da tutti gli studi precedenti, che mostrano una tendenza a un numero e a un volume inferiori di nuove lesioni cerebrali nei pazienti che ricevono protesi espandibili con palloncino^[8]Kapadia SR, Kodali S, Makkar R, et al. Protection Against Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol 2017;69:367-377.^[9]Lansky AJ, Schofer J, Tchetche D, et al. A prospective randomized evaluation of the TriGuard HDH embolic DEFLECTion device during transcatheter aortic valve implantation: results from the DEFLECT III … Continua a leggere. Nella nostra popolazione, la differenza tra i tipi di protesi non può essere attribuita né alla postdilatazione, eseguita in una proporzione uniformemente bassa di pazienti, né alla predilatazione, significativamente più frequente per le protesi balloon-expandable. Anche il punteggio ARWMC era simile tra i tre tipi di bioprotesi utilizzate. A nostro avviso, la differenza nel tasso di lesioni cerebrali è correlata alle diverse modalità di impianto della protesi: un gonfiaggio del pallone di breve durata per le valvole balloon-expandable, contro un attrito prolungato tra la protesi ed un cuore pulsante per le protesi non balloon-expandable.

In quale direzione si potrà sviluppare la ricerca clinica in questo ambito?
Nonostante il progressivo calo del tasso di ictus periprocedurale, la quasi costante comparsa di nuove lesioni ischemiche cerebrali, per quanto clinicamente silenti, desta preoccupazione nella comunità medica. Infatti, tali lesioni possono alterare il profilo neurocognitivo dei pazienti e sono associate a un rischio 2 volte maggiore di sviluppare demenza^[10]Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215-22.. L’estensione della TAVI, ai pazienti più giovani rafforza la necessità di un’attenta valutazione dell’impatto subclinico delle lesioni ischemiche da un lato e la ricerca di sistemi per la prevenzione dell’embolizzazione cerebrale dall’altro. Finora tutti gli studi randomizzati sui sistemi di protezione embolica cerebrale hanno fallito l’obiettivo di dimostrare una significativa riduzione dell’ictus^[11]Kapadia SR, Kodali S, Makkar R, et al. Protection Against Cerebral Embolism During Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol 2017;69:367-377.^[12]Lansky AJ, Schofer J, Tchetche D, et al. A prospective randomized evaluation of the TriGuard HDH embolic DEFLECTion device during transcatheter aortic valve implantation: results from the DEFLECT III … Continua a leggere. Anche gli ultimi studi in questo ambito, presentati in questi giorni al congresso TCT 2020, confermano questo dato. Nel trial randomizzato REFLECT II, la protezione embolica cerebrale non si è associata a una riduzione dell’endpoint composito di mortalità per tutte le cause e ictus (9,8% vs. 6,7% nel braccio di controllo), nonostante la riduzione del volume totale delle lesioni cerebrali. Anche il registro STS/ACC TVT ha ancora una volta confermato che la protezione embolica cerebrale non comporta una riduzione dell’ictus intraospedaliero (1,39% vs. 1,54% senza protezione embolica). Ritengo dunque che nel prossimo futuro sia necessario individuare e validare prospetticamente degli endpoint surrogati che consentano di dimostrare chiaramente quali sottogruppi di pazienti beneficiano della protezione embolica cerebrale. Oggi, infatti, nei Paesi con sistema sanitario eminentemente pubblico l’uso della protezione embolica è largamente minoritario per motivi di costi, mentre nei Paesi dove la sanità è basata sul sistema delle assicurazioni private la protezione embolica è quasi routinaria, più per esigenze di auto-tutela degli operatori che per una indicazione clinica dimostrata dalle evidenze scientifiche.