Pharmacodynamic effects of cangrelor in elective complex PCI: insights from the POMPEII Registry

Abstract

The PharmacOdynaMic effects of cangrelor in PatiEnts wIth acute or chronic coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (POMPEII) registry (Clinical Trials. gov: NCT04790032) is a prospective study conducted at Federico II University of Naples enrolling all patients undergoing PCI with cangrelor. Thirty minutes after the start of the cangrelor initiation, all patients showed low P2Y12 reactivity. High residual platelet reactivity (HRPR) occurred in 55% at 3 hours and 22.5% at 4-6 hours as measured by LTA with 20 μM ADP and was consistent with the other assays (the VerifyNow P2Y12 test; and the multiple electrode aggregometry ADP-test). In conclusion, cangrelor was shown to be effective and safe in patients undergoing complex PCI at high thrombotic risk. The switch from cangrelor to clopidogrel could expose patients to a variable period of on-treatment HRPR with inadequate platelet inhibition.

Intervista a Giuseppe Gargiulo

Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate, Università di Napoli “Federico II”

Dottor Gargiulo qual è il messaggio principale dello studio?
L’uso di cangrelor può essere una strategia valida durante procedure di PCI complessa che, notoriamente, espongono i pazienti ad alto rischio di complicanze trombotiche durante la procedura stessa e nell’immediato periodo post-PCI. Tuttavia, la transizione da cangrelor a inibitore orale del recettore P2Y12 è potenzialmente critica perché potrebbe esporre i pazienti a un rischio di inadeguata inibizione piastrinica post-PCI e, dunque, a rischio di complicanze acute e pericolose come la trombosi acuta di stent. Specificamente, nel nostro studio abbiamo osservato che molti pazienti che ricevono clopidogrel in dose di carico, somministrata a fine infusione di cangrelor, presentano una inadeguata inibizione piastrinica nelle ore successive.

Poiché molti pazienti vengono posti in DAPT che include clopidogrel al termine dell’infusione di cangrelor, come pensa si possa ovviare al transitorio aumento della reattività piastrinica al termine dell’infusione?
Questo è un punto critico emerso dal nostro studio. Oggi la maggior parte dei pazienti che sono sottoposti a procedure elettive di PCI, anche se complesse, ricevono DAPT con ASA e clopidogrel. A causa delle interazioni farmaco-farmaco, clopidogrel non può essere somministrato durante infusione di cangrelor, pertanto quando somministrato cangrelor durante la procedura, clopidogrel può essere somministrato solo al termine dell’infusione i cangrelor che generalmente dura 2-4 ore. Una possibilità per ovviare al transitorio (o persistente, per quei non pochi pazienti che per varianti genetiche sono non-responsivi a clopidogrel) aumento della reattività piastrinica potrebbe essere quella di utilizzare più potenti inibitori orali del recettore P2Y12 , cioè prasugrel o ticagrelor. Tuttavia, anche per prasugrel questo transitorio effetto negativo potrebbe essere presente, poiché anch’esso presenta interazioni farmacologiche con cangrelor a livello recettoriale che richiedono la somministrazione al termine o 30 minuti prima della fine dell’infusione di cangrelor. Al contrario, alcuni dati farmacocinetici e farmacodinamici mostrano che ticagrelor può essere somministrato durante infusione di cangrelor potendo dunque offrire maggiore protezione dai rischi di complicanze trombotiche. Infatti, nei pochi pazienti che nel nostro studio assumevano ticagrelor al termine della PCI (circa 1 ora dopo inizio di cangrelor e 1 ora prima del termine della sua infusione), abbiamo osservato adeguata inibizione piastrinica a una e 2-4 ore dal termine dell’infusione di cangrelor (periodo in cui cangrelor, che ha rapido offset, non sta più agendo e l’effetto inibitorio piastrinico è dipendente dall’inibitore P2Y12 orale).

Nello studio CHAMPION-PHOENIX (pubblicato nel 2013) cangrelor ha ridotto le complicanze procedurali, (significativamente la trombosi di stent e l’infarto miocardico) rispetto a clopidogrel in procedure di PCI elettive o urgenti. Nel più recente studio ALPHEUS (pubblicato a fine 2020), ticagrelor non ha mostrato alcun vantaggio rispetto a clopidogrel nelle PCI elettive. Come si spiega questi differenti risultati?
Potremmo fare numerose considerazioni e ipotesi in merito, tuttavia è spesso complesso (e a mio modesto parere anche rischioso, esponendo a possibili misinterpretazione dei dati) confrontare gli studi per cercare una risposta da questi confronti, in assenza di studi dedicati al diretto confronto delle varie strategie in oggetto. Certamente entrambi gli studi sono di eccellente qualità, rilevante numerosità e ciascuno con specifiche limitazioni che rendono ulteriormente complesso e rischioso effettuare confronti indiretti. Inoltre, sono studi effettuati in periodi (e pratiche cliniche nonché Linee Guida e tecnologie procedurali) molto diversi.

In quali pazienti e in quali situazioni ritiene sia indicato l’uso di cangrelor?
Sebbene ormai datati, i risultati del programma di studi CHAMPION ha fornito evidenza solida dei benefici di cangrelor rispetto a clopidogrel e ciò ha portato alle raccomandazioni delle Linee Guida ESC che prevedono che cangrelor possa essere considerato sia in pazienti elettivi che ACS (STEMI e NSTEACS) naive da inibitori P2Y12 con una raccomandazione IIb. Da un punto di vista pratico, queste raccomandazioni IIb non sono sufficientemente forti da indurre un diffuso utilizzo nella pratica clinica quotidiana, né probabilmente hanno prospettiva di poter incrementare, considerando che gli studi CHAMPION risalgono agli anni 2006-2009 (CHAMPION PCI e PLATFORM) e 2010-2012 (CHAMPION PHOENIX) e non vi sono dati recenti o in corso che potranno impattare significativamente sulle Linee Guida. Sicuramente gli attesi dati dello studio italiano ARCANGELO saranno molto importanti per fornire informazioni di sicurezza in pazienti ACS, tuttavia sono dati provenienti da un registro prospettico a singolo braccio e non di confronto diretto. Inoltre, va considerato anche che si è focalizzata molta attenzione sull’uso di cangrelor proprio ai pazienti ACS, in cui la trombosi ha un ruolo fisiopatologico chiave e in cui il rapido effetto anti-piastrinico può essere desiderabile; tuttavia lo scenario negli ultimi anni è cambiato e già da tempo la strategia di riferimento raccomandata è quella di somministrare come inibitore orale P2Y12 prasugrel o ticagrelor e non più clopidogrel, contro cui cangrelor era stato confrontato e aveva dimostrato superiorità negli studi CHAMPION. Pertanto, nei pazienti ACS oggi non vi sono dati recenti che supportino la reale esigenza clinica e il beneficio di una strategia basata sull’uso di cangrelor. Diverso, invece, il contesto dei pazienti stabili in cui i dati CHAMPION trovano ancora una certa applicabilità, poiché la strategia attuale resta basata sull’uso di clopidogrel. Non di meno, in era contemporanea, con le moderne tecnologie, in particolare con gli stent medicati di ultima generazione, l’incidenza di complicanze trombotiche correlate allo stent, soprattutto in fase precoce (entro 48 h dalla procedura) si sono notevolmente ridotte e dunque un trattamento con cangrelor a tutti i pazienti sottoposti a PCI elettiva è probabilmente non supportato da rilevanti evidenze, perché il possibile beneficio di prevenzione dei rari eventi trombotici precoci andrebbe sempre considerato nel bilancio dell’aumento, sebbene modesto ma non assente, di rischio di sanguinamento. Per tale motivo, il nostro studio si è focalizzato su un sottogruppo specifico di pazienti stabili trattati con PCI elettiva, e cioè quelli definiti “complex”, poiché questi pazienti hanno maggior rischio peri-procedurale di complicanze trombotiche e possono maggiormente giovarsi di una strategia basata sull’impiego di cangrelor. In questi pazienti potrebbe prevalere il beneficio di prevenire la trombosi rispetto al rischio emorragico e al più alto costo di tale strategia, ma ciò ovviamente resta solo un’ipotesi che può scaturire dal nostro piccolo studio farmacodinamico in cui abbiamo osservato adeguata inibizione piastrinica in quasi tutti i pazienti durante infusione di cangrelor in assenza di rilevanti eventi clinici, che va testata e dimostrata in più ampi studi successivi.