Quantified mitral regurgitation and left atrial function in heart failure with reduced ejection fraction: interplay and outcome implications

Abstract

Aims: The clinical and prognostic importance of functional mitral regurgitation (FMR) in heart failure patients with reduced ejection fraction, (HFrEF) has been highly debated. This study aims to define FMR linkage to cardiovascular (CV) outcomes and the interplay with left atrial (LA) function in a prospective cohort of consecutive HFrEF outpatients.

Methods and results: Overall, 286 consecutive outpatients, with chronic HFrEF, were prospectively enrolled. FMR was quantified by effective regurgitant orifice area (EROA). Global peak atrial longitudinal strain (PALS) was measured by speckle tracking echocardiography. The primary endpoint was a composite of congestive heart failure hospitalization or CV death. During a mean follow-up of 4.1 ± 1.5 years, the primary endpoint occurred in 99 patients (35%). The spline modelling of the risk by FMR severity showed an excess event risk starting at about the EROA value of 0.1 cm2 . There was a remarkable graded association between the EROA strata, even if tested per 0.1 cm2 increase, and the risk of CV events (hazard ratio [HR] EROA per 0.10 cm2 increase: 1.42, 95% confidence interval [CI] 1.19-1.68; p<0.0001). E><0.0001). EROA ≥0.30 cm2 was associated with CV events regardless of LA function (HR 2.34, 95% CI 1.29-4.19; p=0.005). Less severe FMR (EROA ≥0.10 cm2 ) was associated with a dismal outcome only in patients with reduced LA function (PALS <14% (5-year CV event rate 51 ± 4%); conversely, the risk of events was relative reduced when preserved global PALS and FMR coexisted (5-year CV event rate 38 ± 6%).

Conclusions: Our results refine the independent association between FMR and CV outcome among HFrEF outpatients. Within a moderate EROA range, LA function mitigates the clinical consequences of mitral regurgitation, providing measurable proof of the interplay between regurgitation and LA compliance.

Intervista a Alessandro Malagoli

Divisione di Cardiologia, Dipartimento Nefro-Cardiovascolare, Ospedale Baggiovara, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

Dottor Malagoli, qual è il take home message del vostro lavoro?
Ritengo che questo studio prospettico fornisca molteplici considerazioni. Il valore prognostico dell’insufficienza valvolare mitralica (FMR), in pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica a frazione d’eiezione ridotta (HFrEF), è da tempo oggetto di dibattito nel mondo scientifico internazionale. I motivi di tale discussione possono essere trovati nelle diverse metodologie per quantificare la gravità della FMR. I nostri risultati supportano in primis il valore clinico e prognostico della FMR, con particolare attenzione agli outcome cardiovascolari. Il nostro studio rafforza inoltre, l’utilità della stima della FMR mediante il metodo quantitativo PISA per il calcolo dell’area rigurgitante (EROA), supportando la nuova soglia di severità (0,30 cm²) recentemente proposta e basata sul concetto di linearità al rapporto con la mortalità complessiva. Infine, per la prima volta è stata dimostrata l’interazione tra il valore prognostico della FMR e la funzione atriale sinistra valutata mediante speckle tracking. La FMR è un enigma per quanto riguarda la sua patogenesi, e le sue conseguenze. Pertanto, il ruolo dell’atrio sinistro ha recentemente attirato l’attenzione in quanto ricettacolo del volume mitralico rigurgitato. Abbiamo già dimostrato in passato il ruolo prognostico della funzione atriale in pazienti affetti da HFrEF, senza però esplorarne l’effetto modulatorio sulla FMR. I nostri attuali risultati dimostrano l’effetto incrementale negativo della disfunzione atriale sinistra sul ruolo prognostico della FMR, suggerendo come i tempi siano ormai maturi per non considerare più l’atrio sinistro come un semplice spettatore.

Dai vostri dati si rileva l’importanza della funzione atriale (valutata con ecocardiografia speckle tracking) nel determinare l’outcome in pazienti con insufficienza mitralica ed EROA compresa tra 0.10 e 0.30 cm² , in quanto al di sopra di questo valore il ruolo prognostico della funzione atriale non è più evidente. Tuttavia dalla Figura (che qui riproduciamo modificata) sembra esservi un ruolo prognostico anche nei pazienti con insufficienza mitralica lieve (EROA compresa tra 0.10 e 0.30 cm², in quanto al di sopra di questo valore il ruolo prognostico della funzione atriale non è più evidente. Tuttavia dalla Figura (che qui riproduciamo modificata) sembra esservi un ruolo prognostico anche nei pazienti con insufficienza mitralica lieve (EROA <0.10cm² ). Conferma questa impressione? Come la interpreta?

Qualsiasi grado di FMR associato a una ridotta funzione atriale sinistra è correlato a outcome negativi. Per valori di EROA >0.30 cm² l’impatto della disfunzione atriale non è rilevante in quanto prevale il significativo impatto prognostico negativo della FMR. Al contrario, se prendiamo in considerazione l’andamento dei pazienti con EROA <0.10cm² (curva gialla e curva rossa) presentati in figura, si può notare come la presenza di una disfunzione atriale sinistra modifichi significativamente la prognosi. La nostra interpretazione è che l’atrio sinistro abbia un ruolo attivo all’interno delle dinamiche cardiache e che, nel momento in cui viene meno l’effetto tampone della compliance atriale riguardo agli effetti emodinamici della FMR, la prognosi del paziente risulti peggiore. L’interazione tra funzione atriale e FMR apre nuovi scenari sulla stratificazione prognostica dei pazienti con HFrEF, evidenziando l’utilità di valutare la funzione atriale sinistra in questa popolazione per migliorare il processo decisionale clinico.

I dati del follow-up includono la morte e la ri-ospedalizzazione per scompenso. Ci sono dati per quanto riguarda la comparsa di fibrillazione atriale? Un’alterata funzione atriale (valutata con ecocardiografia speckle tracking) predispone a questa evenienza, immagino. Se è così, può la comparsa di fibrillazione atriale rendere conto di per sè della peggior prognosi di questi pazienti?
È un aspetto che non abbiamo incIuso nell’analisi statistica in quanto abbiamo deciso di considerare solo outcome “hard” nella costruzione dell’endpoint primario. Questo perché eravamo fortemente convinti dell’importanza del ruolo dell’atrio sinistro… e i dati ci hanno dato ragione. Ricordo che i criteri di inclusione dello studio prevedevano la presenza di un ritmo sinusale e l’assenza di anamnesi di fibrillazione atriale (FA) parossistica, in quanto volevamo escludere il rischio di inquinamento del dato. Durante il follow-up, 54 pazienti hanno sviluppato FA: un aumentato volume atriale sinistro e valori ridotti di speckle tracking dell’atrio stesso sono risultati significativamente associati alla comparsa di FA. Per questo motivo riteniamo che l’insorgenza di tale aritmia sia l’espressione della malattia atriale avanzata (vero determinante prognostico), piuttosto che la causa di per sé della peggior prognosi di questi pazienti.

Quanti pazienti nel follow-up sono andati incontro alla necessità di un intervento di riparazione mitralica edge-to-edge? La funzione atriale ha un ruolo predittivo per questo endpoint?
Purtroppo non ho dati per rispondere a queste domande, perché nessun paziente incluso nello studio è stato sottoposto a trattamento percutaneo o chirurgico della valvulopatia mitralica durante il follow-up. Una delle possibili applicazioni pratiche di questa nuova interazione (FMR-funzione atriale) potrebbe essere la selezione di candidati per il trattamento chirurgico o percutaneo della FMR. A oggi, la correzione interventistica di una severa FMR è considerata solo per i pazienti con sintomatologia persistente nonostante la terapia medica ottimale, senza tenere conto di alcuna informazione riguardante la funzione atriale sinistra. Recentemente, le sperimentazioni sul trattamento percutaneo della FMR sono giunte a conclusioni discordanti e la comunità scientifica si interroga proponendo risposte non del tutto convincenti. Solo futuri studi costruiti ad hoc ci potranno dire se la funzione atriale sinistra possa essere la chiave per risolvere le attuali divergenze.