Denervazione renale basata sull’uso di ultrasuoni: efficacia in differenti popolazioni di pazienti ipertesi

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

L’ipertensione è una condizione clinica molta diffusa, non sempre di facile controllo farmacologico e dalle conseguenze spesso severe. La denervazione renale per via endovascolare è stata proposta come trattamento aggiuntivo a quello medico, ma i risultati iniziali ottenuti con questa procedura hanno dati contrastanti^[1]Azizi M, SapovalM, Gosse P, et al. Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) investigators. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without Renal Denervation for … Continua a leggere ^[2]Bhatt DL, Kandzari DE, O’NeillWW, et al. SYMPLICITY HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370(15):1393-1401. … Continua a leggere. Studi più recenti che hanno affinato le tecniche di ablazione, definito i pazienti target e le modalità di valutazione della risposta al trattamento, utilizzato disegni standardizzati confrontando l’intervento con procedure “sham”, hanno fornito risultati clinici più favorevoli, sia nei pazienti con ipertensione lieve-moderata che in quella resistente a una triplice terapia. Il programma RADIANCE, che ha utilizzato una denervazione renale basata sull’utilizzo di ultrasuoni (uRTN), comprende tre studi che hanno valutato condizioni cliniche differenti:

• RADIANCE SOLO che ha arruolato pazienti in wash-out di farmaci da 4 settimane con PA comprese tra ≥135/85 and <170/105 mm Hg;
• RADIANCE TRIO che ha incluso pazienti in triplice terapia ipotensiva con valori pressori ≥135/85 mm Hg;
• RADIANCE II, che ha arruolato pazienti con ipertensione non controllata da almeno 2 farmaci, in wash-out da 4 settimane e con valori pressori compresi tra ≥135/85 e <170/105 mm Hg.

Lo studio in esame

Analisi congiunta di dati ottenuti nei singoli pazienti (“patient-level pooled analysis”) dei tre trial RADIANCE che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della uRTN in un ampio spettro di condizioni ipertensive (da lieve-moderata senza uso di farmaci sino a resistente a tripla terapia farmacologica). L’outcome primario, in tutti gli studi, era la variazione rispetto al basale del valore di pressione arteriosa sistolica (delta SBP) al monitoraggio ambulatoriale eseguito a due mesi tra i gruppi trattati o con uRTN o con la procedura “sham” (la sola arteriografia renale). Dei 506 pazienti, inclusi nei tre studi, 293 sono stati assegnati a uRTN e 213 alla procedura “sham”: l’età media (SD) era 54.1 [9.3] anni, il 70% erano maschi. La pressione basale era simile tra i due gruppi (uRDN, 150.3 [9.2] mmHg; “sham”, 150.8 [10.5] mmHg). A due mesi delta SBP era 8.5 mmHg nel gruppo uRDN con un valore medio di SBP di 141.8 (13.8) mmHg e di 2.9 mmHg nel gruppo “sham” con un valore medio di SBP di 147.9 (14.6) mmHg con una differenza media tra i due gruppi di −5.9 mmHg (95%CI, −8.1 to −3.8mmHg), in favore di uRDN (p<.001). Differenze significative si osservavano anche per i valori di SBP misurati in studio e a casa. Le riduzioni apparivano omogenee nei tre trial considerati e le differenze tra i due gruppi persistevano considerando anche i pazienti che necessitavano dell’inserimento in terapia di nuovi farmaci ipotensivi (14.6% nel gruppo “sham” e 6.8% nel gruppo uRDN; p=.004). Diminuzioni ampie (almeno 10 mmHg) di SBP si verificavano nel 46.3% dei pazienti uRDN e nel 19.9% dei pazienti “sham”; p<.001) i predittori di diminuzione di SBP sono descritti nella Tabella.

Take home message

L’analisi congiunta di dati ottenuti nei singoli pazienti dei tre trial che compongono il programma RADIANCE, suggeriscono che la denervazione renale per mezzo di ultrasuoni permette di ottenere, a 2 mesi di follow-up, riduzioni di pressione arteriosa sistolica superiori a quelle osservate per varie modalità cliniche di presentazione dell’ipertensione.

Interpretazione dei dati

La denervazione renale consiste nell’inibire l’attività dei nervi simpatici, sia efferenti che afferenti a quell’organo: in tal modo, inibendo i primi, si riduce il riassorbimento tubulare di sodio e acqua e diminuisce la resistenza vascolare e il rilascio di renina, mentre l’inibizione dei nervi afferenti provoca una ridotta attivazione simpatica centrale. La tecnica di denervazione renale ha avuto un inizio stentato in quanto lo studio più ampio, eseguito circa 10 anni fa, mostrò risultati deludenti^[3]Bhatt DL, Kandzari DE, O’NeillWW, et al. SYMPLICITY HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370(15):1393-1401. … Continua a leggere.

Tuttavia, un’analisi critica di quei dati ha permesso di definire errori nella conduzione del trial che ne avevano condizionato l’esito: soprattutto il mancato controllo dell’aderenza ai farmaci nei pazienti arruolati, il cambiamento di terapia durante lo studio, la ridotta esperienza degli operatori, ed errori tecnici nell’esecuzione della procedura furono riconosciuti responsabili di quel fallimento e servirono come guida per il disegno dei trial successivi. Gli autori sottolineano la rilevanza dei loro dati che mostrano risultati omogenei nei tre trial considerati per questa analisi, in pazienti con ipertensione arteriosa a differente presentazione clinica. Non di meno, commentando i risultati di questa analisi studio Yancy e Fonarow^[4]Yancy CW, Fonarow GC, O’Gara PT: Is There a Role for Renal Denervation in the Treatment of Hypertension? Jama Cardiology February 28, 2023.doi:10.1001/jamacardio.2023.0372. tendono a minimizzare la portata dello studio osservando che la riduzione di pressione arteriosa appare simile a quella che generalmente si ottiene aggiungendo un altro farmaco alla terapia preesistente. A questa critica i fautori della denervazione renale rispondono che una riduzione della pressione arteriosa sistolica di 10 mmHg comporta notevoli benefici, quali una diminuzione del 17% del rischio di sviluppare malattia cardiovascolare, del 28% di scompenso cardiaco e del 13% di mortalità^[5]Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension.1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J … Continua a leggere.

(vedi Editoriale di Paolo Verdecchia)

Editoriale

Efficacia della denervazione renale basata sull’uso di ultrasuoni: ancora molti punti oscuri da chiarire

• Paolo Verdecchia, Struttura Complessa di Cardiologia, Azienda Ospedaliera di Perugia e Dipartimento di Medicina e Chirurgia;
• Fabio Angeli, Università dell’Insubria, Varese e Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Tradate
• Claudio Cavallini, Struttura Complessa di Cardiologia, Azienda Ospedaliera di Perugia e Dipartimento di Medicina e Chirurgia

Alcuni trials clinici pubblicati nel corso delle ultime due decadi hanno creato numerose aspettative sulla denervazione delle arterie renali nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, sia in pazienti non ancora trattati con farmaci antiipertensivi, sia in pazienti resistenti o non ben controllati dal trattamento in atto. Nel 2014, lo studio randomizzato SIMPLICITY HTN-3, disegnato con gruppo di controllo “sham” (i.e., cateterismo delle arterie renali non seguito da denervazione) non era riuscito a dimostrare un maggior calo pressorio dopo denervazione delle arterie renali rispetto alla procedura “sham”. Ne corso degli anni successivi sono state individuate alcune importanti limitazioni metodologiche, per non dire errori tecnici, nello studio SIMPLICITY HTN-3. Di conseguenza, sono stati migliorati vari aspetti tecnici relativi all’ablazione (nuovi cateteri, procedure di ablazione più efficaci, training degli operatori, etc). Contemporaneamente, sono stati pianificati ed eseguiti nuovi importanti studi controllati e randomizzati. Altri studi sono in corso. È stato recentemente pubblicato lo studio RADIANCE II^[6]Azizi M, Saxena M, Wang Y, Jenkins JS, Devireddy C, Rader F, et al. Endovascular Ultrasound Renal Denervation to Treat Hypertension: The RADIANCE II Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329:651-661., seguito da una meta-analisi ‘patient-level’, cioè dei singoli pazienti (e non dei valori ‘medi’ pubblicati nei singoli papers) arruolati nel RADIANCE II e in altri due trial utilizzanti la stessa metodica di ablazione a ultrasuoni: lo studio RADIANCE-HTN SOLO e RADIANCE-HTN TRIO^[7]Kirtane AJ, Sharp ASP, Mahfoud F, Fisher NDL, Schmieder RE, Daemen J, et al. Patient-Level Pooled Analysis of Ultrasound Renal Denervation in the Sham-Controlled RADIANCE II, RADIANCE-HTN SOLO, and … Continua a leggere. I tre studi sopra citati avevano in comune la caratteristica di essere stati eseguiti con identica metodica ablativa: la tecnica con catetere a ultrasuoni (ReCor Medical Paradise System©). Il rilascio di ultrasuoni, attraverso catetere, è avvenuto sequenzialmente sulle arterie renali principali da ambo i lati, prossimalmente alla prima biforcazione e quindi sulle eventuali arterie renali accessorie di diametro tra i 3 e gli 8 mm. In tutti gli studi, la procedura è stata eseguita dopo conferma TC o RMN di anatomia delle arterie renali, idonea alla procedura di denervazione (assenza di stenosi, aneurismi, etc). Tutti gli operatori erano stati precedentemente formati all’esecuzione della procedura nelle migliori condizioni tecniche. Tutti e tre gli studi erano stati previamente autorizzati dalla Food and Drug Administration ed erano stati eseguiti in linea con le raccomandazioni dell’American Society of Hypertension e di altre Società Scientifiche. In tutti e tre gli studi, l’end-point primario era rappresentato dalle modificazioni della pressione arteriosa ambulatoriale durante le ore diurne, rilevata a 2 mesi di distanza dalla procedura. Va da sè che in questi due mesi i pazienti arruolati negli studi RADIANCE-HTN SOLO e RADIANCE II non iniziavano alcuna terapia medica antiipertensiva, mentre quelli arruolati nello studio RADIANCE-HTN TRIO mantenevano la loro terapia immodificata. I risultati dei 3 studi esaminati nella meta-analisi sono riportati nella figura 1. Nel complesso, la meta-analisi dei tre studi ha dimostrato un maggior calo pressorio a 2 mesi nel gruppo denervazione, rispetto al gruppo “sham”, di:

• 5,9 mmHg per la pressione arteriosa ambulatoriale diurna (end-point primario);

• 5,3 mmHg per la pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore;

• 4,7 mmHg per la pressione arteriosa ambulatoriale notturna;

• 6,8 mmHg per la pressione arteriosa automisurata dal paziente a domicilio,

• 6,4 mmHg per la pressione arteriosa misurata in ambiente clinico.

I risultati di questa meta-analisi, e dei tre singoli studi analizzati, andrebbero attentamente interpretati alla luce del complesso dei dati attualmente disponibili sulla denervazione renale. Si rimanda a un accurato Consensus Statement della European Society of Cardiology e della European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions^[8]Barbato E, Azizi M, Schmieder RE, Lauder L, Bohm M, Brouwers S, et al. Renal denervation in the management of hypertension in adults. A clinical consensus statement of the ESC Council on Hypertension … Continua a leggere.

Accanto ad alcuni studi ‘positivi’ come questo, esistono anche studi ‘neutri’ che non hanno raggiunto l’end-point primario. In particolare, uno studio eseguito in Giappone e Sud Corea con analogo sistema ad ultrasuoni, ma condotto in soggetti resistenti al trattamento farmacologico antiipertensivo, ha mostrato un calo pressorio analogo nel gruppo denervazione e nel gruppo “sham” (-6,6 e -6,5 mmHg, rispettivamente)^[9]Kario K, Yokoi Y, Okamura K, Fujihara M, Ogoyama Y, Yamamoto E, et al. Catheter-based ultrasound renal denervation in patients with resistant hypertension: the randomized, controlled REQUIRE trial. … Continua a leggere. In pratica, la sorpresa in quello studio non è stata tanto il calo pressorio nel gruppo denervazione, quanto quello nel gruppo “sham”, risultato ben oltre le aspettative (-6,5 mmHg). Gli autori hanno ipotizzato che l’arruolamento nello studio di pazienti resistenti al trattamento, perchè in precedenza poco aderenti alla terapia medica abbia implicato una sorta di maggiore ‘fidelizzazione’ con i medici dai quali venivano attentamente seguiti ai fini dello studio, portando quindi a un miglioramento dell’aderenza alla terapia, e quindi a una migliore risposta pressoria, nel gruppo “sham” con ‘attenuazione’ delle differenze pressorie rispetto al gruppo denervazione. Un altro punto da chiarire riguarda la durata dell’effettivo calo pressorio nel tempo per effetto della denervazione renale. Sono sufficienti due soli mesi di osservazione? In effetti, esistono registri osservazionali che sembrano dimostrare la persistenza nel tempo dell’efficacia antiipertensiva post-randomizzazione, ma non disponiamo di studi controllati nel ‘very long-term’. Uno studio eseguito negli USA con tecnica a radiofrequenza, suggerisce che l’efficacia della terapia antiipertensiva nel lungo termine potrebbe essere maggiore nei pazienti in precedenza sottoposti ad ablazione rispetto ai pazienti precedentemente sottoposti a procedura “sham”^[10]Weber MA, Kirtane AJ, Weir MR, Radhakrishnan J, Das T, Berk M, et al. The REDUCE HTN: REINFORCE: Randomized, Sham-Controlled Trial of Bipolar Radiofrequency Renal Denervation for the Treatment of … Continua a leggere, ma questi dati vanno verificati. Possiamo concludere, per ora, che l’efficacia a 2 mesi della denervazione renale con tecnica a ultrasuoni appare piuttosto chiara dai risultati di due dei tre studi sopra analizzati (RADIANCE II, RADIANCE-HTN SOLO), eseguiti entrambi in pazienti non in trattamento farmacologico. In termini di future Linee Guida, il livello di evidenza di questa indicazione appare quindi di tipo ‘A’, con ‘forza della raccomandazione’ da definire. Si tratta di pazienti ipertesi relativamente giovani, non ancora trattati, con verosimili livelli alti di attivazione simpatico-adrenergica, nei quali la denervazione renale potrebbe agire su un substrato particolarmente favorevole.

In ogni caso, poiché è possibile che questi pazienti avranno bisogno, in futuro, di un trattamento farmacologico antiipertensivo, andrà ulteriormente valutata l’ipotesi di una maggiore efficacia della terapia nei pazienti precedentemente sottoposti ad ablazione. Per quanto riguarda il capitolo dei pazienti resistenti al trattamento, dovremmo comunque preoccuparci di ottimizzare al massimo la terapia antiipertensiva (anche con un maggior impiego degli anti-aldosteronici) e verificare l’aderenza del paziente al trattamento prima di ricorrere all’ablazione. Anche in questo caso si stanno accumulando risultati positivi, accanto a qualche studio ‘neutro’. In ogni caso, l’ottimizzazione delle procedure sperimentali (cateteri erogatori, training degli operatori, etc.) è destinata a migliorare in un prossimo futuro. Sono in corso ulteriori studi controllati e randomizzati con gruppo di controllo sham, che nei prossimi anni dovrebbero contribuire a chiarire meglio il panorama.