Il trattamento prolungato con empagliflozin in pazienti scompensati induce il fenomeno della “tolerance”?

Inquadramento

Gli studi EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trials in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) e EMPERORPreserved (Empagliflozin Outcome Trials in Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) hanno mostrato l’efficacia di empagliflozin 10 mg sia nelle forme di scompenso (CHF) a frazione di eiezione (FE) ridotta, che nelle forme a FE preservata. Non è noto, tuttavia, se l’efficacia del farmaco persista negli anni di trattamento o se piuttosto si verifichi una attenuazione dei benefici per un fenomeno di “tolerance”. Questo quesito può essere risolto con uno studio di “withdrawal”, cioè con la verifica degli effetti clinici e laboratoristici della sospensione in cieco sia del farmaco attivo che del placebo nei pazienti sottoposti alla iniziale randomizzazione.

Lo studio in esame

Nei trial EMPEROR-Reduced^[1]Packer M, Anker SD, Butler J, et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383:1413–1424. … Continua a leggere ed EMPERORPreserved^[2]Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385:1451–1461. … Continua a leggere pazienti con CHF sono stati assegnati in doppio cieco a placebo o a empagliflozin 10 mg/die per una mediana di 16 e 26 mesi rispettivamente. Al termine dello studio, in 6.799 pazienti sopravvissuti (placebo 3.381, empagliflozin 3.418) è stato sospeso il trattamento in cieco e in 3.981 pazienti (placebo 2.020, empagliflozin 1.961) è stata completata la valutazione “di persona” (sia clinica che laboratoristica) dopo ≈30 giorni di sospensione del trattamento (le differenze di numerosità riflettono le difficoltà per gli accertamenti ambulatoriali dovute alle restrizioni legate al Covid-19). Alla fine dello studio i pazienti trattati con empagliflozin avevano valori mediani meno elevati di NTproBNP (894 versus 1.017 pg/ml, p=0.002) e valori medi più elevati di emoglobina (14.2 versus 13.3 g/dl, p<0.001). Durante il periodo di 90 giorni prima della chiusura dello studio, il rischio annualizzato di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per CHF risultava più basso per empagliflozin che per placebo (10.7% [95% CI, 9.0–12.6] versus 13.5% [95% CI,11.5–15.6], rispettivamente, hazard ratio 0.76 [95% CI, 0.60–0.96]). La maggior parte degli eventi si riferivano a ospedalizzazioni per scompenso. Dopo il periodo di sospensione, il rischio annualizzato per lo stesso endpoint aumentava nel gruppo che aveva sospeso empagliflozin (17.0% [95% CI, 12.6–22.1], ma non nel gruppo che aveva sospeso placebo (14.1% [95% CI, 10.1–18.8]) con un hazard ratio per il confronto tra gruppi di 1.18 [95% CI, 0.78–1.80]). Il cambiamento nel rischio risultava significativo per empagliflozin (P=0.0034), ma non per placebo (vedi Tabella). Dopo la sospensione, la riduzione di emoglobina era maggiore per empagliflozin che per placebo (differenza media –0.4 g/L), mentre NTproBNP aumentava maggiormente nel gruppo empaglifozin che nel gruppo placebo (rapporto medio geometrico 1.07 [95% CI, 1.03–1.11]). Anche la qualità vita (valutata con il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score) peggiorava maggiormente nel gruppo empagliflozin (differenza media di score 1.6±0.4).

Take home message

Nei pazienti con scompenso, anche dopo anni di trattamento, vi è un persistente effetto di empagliflozin che scompare alla sospensione del farmaco.

Interpretazione dei dati

La sospensione di empagliflozin non solo ha determinato la perdita dei benefici clinici del farmaco in termini di riduzione di eventi (soprattutto riospedalizzazioni per scompenso), ma ha anche prodotto significative variazioni di parametri bioumorali: la perdita di glicosuria (la causa della riduzione della glicemia nei pazienti diabetici) ha portato a un aumento dell’uricemia (la cui riduzione durante il trattamento è associata alla glicosuria) e a un aumento dei valori di bicarbonato plasmatico (che invece si riduce durante il trattamento per concomitante inibizione dello scambiatore sodio-idrogeno isoforma 3, che favorisce una eliminazione urinaria del bicarbonato). Inoltre nella fase di sospensione è stato osservato un aumento di GFR, la cui riduzione durante il trattamento con empagliflozin è correlato alla maggiore concentrazione di sodio a livello della macula densa e conseguente attivazione del feedback tubulo-glomerulare con costrizione dell’arteriola afferente. Gli Autori segnalano alcune limitazioni della loro analisi. Una (peraltro ineliminabile) consiste nel fatto che i pazienti in cui è stata effettuata la sospensione avevano caratteristiche di rischio meno marcate rispetto alla popolazione originaria: questo ovviamente dipende dal fatto che i pazienti più compromessi hanno avuto un evento fatale durante lo studio e non hanno potuto partecipare a questa fase di indagine. La sospensione non è stata effettuata in modo randomizzato; tuttavia, questa metodologia, sicuramente più corretta, avrebbe necessitato di un più ampio numero di pazienti inizialmente trattati con empagliflozin o placebo per alcuni anni. Infine, gli effetti negativi osservati alla sospensione del farmaco potrebbero essere stati numericamente amplificati da fenomeni di “rebound”, legati al pieno manifestarsi di meccanismi controregolatori di riassorbimento sia di sodio che di acqua a livello distale, per contrastare l’effetto natriuretico del farmaco a livello del tubulo prossimale^[3]Boorsma EM, Beusekamp JC, Ter Maaten JM, et al. Effects of empagliflozin on renal sodium and glucose handling in patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2021;23:68–78. … Continua a leggere.