Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a) a randomized clinical trial

Studi genomici e di coorte hanno dimostrato che valori elevati di lipoproteina(a) – Lp(a) – si associano a rischio aumentato di malattia cardiovascolare su base aterosclerotica e a stenosi valvolare aortica calcifica^[1]Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. EmergingmRisk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. … Continua a leggere. Il valore di Lp(a) è geneticamente determinato e il livello resta stabile nel tempo. I livelli circolanti non sono modificati dalla dieta o da altri fattori ambientali. È composta da una lipoproteina LDL-like contenente un apolipoproteina B (apoB-100), legata a una apolipoproteina A da un ponte disolfuro (Figura 1). Lp(a) contribuisce al rischio cardiovascolare con molteplici meccanismi patogenetici proaterogeni e proinfiammatori, perchè oltre a contenere tutte le componenti delle LDL, l’apo(a) le conferisce attività proinfiammatoria per il contenuto in fosfolipidi ossidati. Muvalaplin è un agente orale che abbassa il livello di Lp(a) agendo sull’assemblaggio della lipoproteina, inibendo la formazione del legame (ponte disolfuro) tra apoproteina B e apoproteina A.

In questo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, condotto in 43 centri internazionali (nessuno italiano) sono stati arruolati 233 pazienti con livelli di Lp(a) ≥175 nmol/L e alto rischio cardiovascolare. L’età media era 66 anni, circa due terzi avevano una coronaropatia, un terzo erano diabetici, la stragrande maggioranza (91%) assumeva statine. I partecipanti erano randomizzati ad assumere muvalaplin a dosaggio differenti (10 mg/die, n = 34; 60 mg/die, n = 64; 240 mg/die, n = 68) oppure placebo (n = 67) per 12 settimane. L’endpoint primario consisteva nella variazione percentuale della concentrazione di Lp(a) e di apolipoproteina A. Quest’ultima misurazione è quella abitualmente utilizzata nei laboratori, ma nei pazienti trattati con muvalaplin potrebbe sovrastimare il valore di Lp(a), in quanto misura l’apolipoproteina (a) nelle particelle intatte di Lp(a), ma anche l’apolipoproteina(a) libera e quella legata a muvalaplin. Il farmaco, ai vari dosaggi (Figura 2), ha così ridotto Lp(a) (valori aggiustati per effetto placebo): 0 mg/die = 48%; 60-mg/die = 82%;240 mg/die = 86%. Invece i dosaggi di apolipo- proteina(a) sono risultati così ridotti: 40% (10 mg/die); 70.0% (60 mg/die); 69% (240 mg/die). I partecipanti con valori di Lp(a) <125 nmol/L al termine dello studio erano rispettivamente il 64.2% (10 mg/die), 96% (60 mg/die) e 97% (240 mg/die). Anche i fosfolipidi ossidati si sono ridotti con muvalaplin di percentuali tra il 35% e il 59% dei valori basali. Sono state invece modeste le variazioni di apolipoproteina B (tra 9% e 16%), mentre la proteina C reattiva non è stata significativamente modificata. Il farmaco è stato ben tollerato dai partecipanti. Non si è verificato innalzamento degli enzimi epatici o della bilirubina (tranne che in un paziente che aveva già valori elevati al basale). Gli Autori concludono che  l’agente  orale muvalaplin, che inibisce l’assemblaggio di Lp(a), riduce significativamente a dosi crescenti a 12 settimane i valori di Lp(a), e ha un buon profilo di tollerabilità e safety. Studi futuri dovranno provarne l’efficacia clinica.