Angina a coronarie normali: importanza pratica di una classificazione fisiopatologica

Inquadramento

La presenza di angina, senza alterazioni ostruttive dei vasi coronarici epicardici (ANOCA), può essere secondaria a una disfunzione microvascolare (CMD). Essa viene diagnosticata quando vi è un ridotto incremento di flusso in risposta a uno stimolo farmacologico di vasodilatazione: in questi casi la riserva coronarica (CFR), cioè il rapporto tra flusso massimo rispetto a quello basale è ridotta (<2.5). Sono stati descritti due tipi di CMD: una funzionale, in cui CFR è ridotta perchè è aumentato il flusso basale e una strutturale, legata a una alterata ridotta risposta allo stimolo di vasodilatazione^[1]Rahman H, Demir OM, Khan F, et al. Physiological stratification of patients with angina due to coronary microvascular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2538–2549. … Continua a leggere. I due gruppi sono distinti calcolando la resistenza microvascolare durante iperemia: nella CMD funzionale essa è <2.5 mm Hg/cm/s, mentre in quella strutturale è superiore a tale soglia. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi differenti endotipi rispondano in maniera differente alla terapia anti-ischemica.

Lo studio in esame

In questo studio randomizzato “cross-over”, 87 pazienti (età media 61±8 anni; 62% donne) con angina da sforzo, preservata funzione ventricolare sinistra, presenza di sintomi durante test da sforzo e assenza di stenosi significative (FFR>0.80) sono stati sottoposti a studio della CFR: in 57 è risultata <2.5 (gruppo CMD), mentre in 30 è risultata >2.5 (reference group). Tra i pazienti con CMD, 22 pazienti mostravano un endotipo strutturale, 35 pazienti un endotipo funzionale. Non vi era differenza di caratteristiche cliniche tra i gruppi, a eccezione di una maggior frequenza di ipertensione nel gruppo CMD. I pazienti dei due gruppi sono stati randomizzati a 4 settimane di terapia con ranolazina o amlodipina. Dopo una settimana di wash-out i pazienti sono stati testati con l’altro farmaco per 4 settimane. Il test da sforzo è stato ripetuto nelle due fasi di farmaci attivi e al termine dello studio, dopo 4 settimane di wash-out (vedi Figura). Il dosaggio di amlodipina era 5 mg due volte al dì nella maggior parte dei pazienti, mentre per quanto riguardava ranolazina, 375 mg due volte al giorno era la terapia somministrata com maggior frequenza. La durata del test da sforzo basale era simile nei due gruppi. La differenza nella durata del test da sforzo (outcome primario dello studio) è risultata maggiore nel gruppo CMD che nel “reference group”, sia durante la terapia con ranolazina (differenza nel delta 68 s [95% CI, 21–115 s]; P=0.005) che durante la terapia con amlodipina (differenza nel delta, 82 s [95% CI, 37–126 s]; P<0.001). Da notare che nel reference group non vi è stato alcun incremento di durata del test nelle due fasi di terapia rispetto al basale (vedi Tabella). Il test da sforzo, eseguito al termine del protocollo in assenza di farmaci, è risultato simile a quello basale, essendo annullato il beneficio osservato nel gruppo CMD. La CFR ottimale per predire un incremento al test da sforzo di ≥60 s in risposta alla terapia antiischemica era 2.5 (95% CI, 2.24–2.71), sensibilità 84%, specificità 55%. Un secondo endpoint riguardava la qualità di vita accertata con il questionario di Seattle: il gruppo CMD, rispetto al reference group, ha riportato un maggior incremento nello score di 7 punti [95% CI, 0–15]; P=0.048 in risposta alla ranolazina, ma non all’amlodipina (differenza nel delta, 2 punti [95% CI, –5 to 8]; P=0.549).

Take home message

In pazienti ANOCA, fenotipicamente simili, solo quelli con CFR ridotta hanno tratto beneficio da una terapia anti-ischemica. Questi dati indicano l’importanza di misurare la CFR in questi pazienti per guidare la condotta terapeutica.

Interpretazione dei dati

Il gruppo del King’s College propone un altro studio interessante in pazienti ANOCA, un gruppo molto eterogeneo di pazienti, frequentemente osservati nella routine quotidiana e che talora rappresentano una vera sfida per il clinico. Lo studio ha risvolti pratici utili (quale terapia utilizzare in questi pazienti per alleviare i sintomi?) ma, soprattutto, ribadisce la necessità di classificare i pazienti dal punto di vista fisiopatologico. Infatti, la terapia (sia essa effettuata con un calcio-antagonista come l’amlodipina oppure con ranolazina) è risultata efficace solo se la riserva coronarica era ridotta (CFR <2.5). Gli Autori (sulla base di ricerche precedenti) distinguono i pazienti con CFR ridotta, tra coloro in cui la CFR risultava ridotta su base funzionale rispetto ai pazienti nei quali la riduzione di CFR aveva una causa strutturale^[2]Rahman H, Ryan M, Lumley M, et al. Coronary microvascular dysfunction is associated with myocardial ischemia and abnormal coronary perfusion during exercise. Circulation 2019;140:1805–16.. Entrambi i gruppi di pazienti con disfunzione microvascolare dimostrata, sembravano tuttavia rispondere in maniera simile ai farmaci anti-anginosi, anche se la numerosità del campione non ha permesso di indagare a fondo questo aspetto. Ricerche cliniche di questo tipo dovrebbero essere caratterizzate da rigore metodologico, perchè, come gli Autori osservano nella discussione, molto spesso studi analoghi hanno incluso soggetti con dolore atipico e, per la maggior parte, con CFR conservata^[3]Ford TJ, Stanley B, Good R, et al. Stratified medical therapy using invasive coronary function testing in angina. J Am Coll Cardiol.2018;72:2841–2855. doi:10.1016/j.jacc.2018.09.006. Alla fine, restano ancora punti oscuri di questa patologia che lo studio non risolve: come dobbiamo, ad esempio considerare i pazienti ANOCA e CFR conservata? Gli Autori osservano che l’origine dei sintomi in questi soggetti appare tuttora non chiara e non sembra comunque essere di origine ischemica. Questa conclusione pare confermata dallo studio, in quanto questi soggetti non rispondono alla terapia anti-anginosa, al contrario dei pazienti con CFR ridotta. Inoltre, lo studio ILIAS^[4]Boerhout CB, de Waard G de W, Lee JM, et al. Prognostic value of structural and functional coronary microvascular dysfunction in patients with non-obstructive coronary artery disease; from the … Continua a leggere ha dimostrato che i soggetti con CFR conservata hanno un’ottima prognosi a distanza (a 5 anni la mortalità cardiovascolare è stata dell’1.1 % e quella globale del 2.1%, dati sovrapponibili a quelli della popolazione generale di pari età). Un aspetto discutibile dello studio è l’assenza di dati che riguardino la presenza di ischemia miocardica al test da sforzo quali l’entità del sottoslivellamento di ST. I pazienti sono stati scelti in base alla presenza di sintomi durante il test, ma l’angina era la causa di interruzione in poco più della metà dei pazienti, nei restanti essendo dispnea o affaticamento muscolare.

Inoltre, anche nei pazienti con CFR ridotta, il test basale veniva condotto sino a valori di frequenza cardiaca molto elevata (la media era 185 bpm), suggerendo che i sintomi comparivano a un carico molto alto. In conclusione, lo studio conferma l’importanza, anche pratica, di uno studio fisiopatologico nei pazienti ANOCA con sintomi che insorgano durante l’attività fisica. Tuttavia alcuni aspetti di questa patologia appaiono ancora oscuri.