Assunzione di anticoagulanti orali diretti: attenzione all’associazione con diltiazem!

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Il metabolismo e l’eliminazione di rivaroxaban e apixaban sono mediati dall’isoenzima CYP3A4 appartenente alla famiglia del citocromo P450. L’associazione di farmaci, come il diltiazem, che inibiscono l’isoenzima comporta una ridotta eliminazione di questi anticoagulanti e un aumento della loro concentrazione plasmatica e conseguente aumentato rischio emorragico^[1]Frost CE, ByonW, Song Y, et al. Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(5):838-846. … Continua a leggere. Inoltre, diltiazem inibisce la glicoproteina P che favorisce l’eliminazione di farmaci dalle cellule enteriche ed epatiche. Tuttavia, l’impatto clinico di questa interazione farmacologica non è completamente chiarito.

Lo studio in esame

È stato utilizzato il database MEDICARE per individuare pazienti con fibrillazione atriale in terapia anticoagulante con rivaroxaban (34% dei pazienti) o apixaban e contemporaneamente in trattamento con diltiazem o metoprololo, un betabloccante il cui metabolismo non è dipendente dall’enzima CYP3A4. Sono stati così individuati 204.155 pazienti, di cui 53.275 trattati con diltiazem e 150.880 con metoprololo (età media 77 anni, 53% donne). Il confronto è stato effettuato utilizzando una tecnica derivata dall’”inverse probability of treatment weighting” basata sull’analisi del propensity score. I pazienti in diltiazem raggiungevano con maggiore frequenza l’outcome primario dello studio (rappresentato da ospedalizzazione per bleeding o morte correlata a recente bleeding) a una mediana di follow-up di 120 giorni (vedi Tabella): la differenza di rischio, rispetto ai pazienti trattati con metoprololo, è stata di 10.6 per 1.000 pazienti/anno[95%CI,7.0-14.2];HR,1.21[95%CI, 1.13-1.29]) con differenze maggiori quando la dose di diltiazem era >120 mg/die (differenza di rischio 15.1 per 1.000 pazienti/anno (HR, 1.29 [95%CI, 1.19-1.39]) rispetto a dosi ≤120 mg (differenza di rischio 6.7 per per 1.000 pazienti/ anno, HR 1.13 [95%CI, 1.04-1.24]). La differenza di rischio per eventi ischemici non era maggiore per dosaggi elevati di diltiazem rispetto a quelli ≤120 mg/die. Nei pazienti che assumevano dosi di diltiazem >120 mg, il primary outcome era significativa- mente maggiore per diltiazem versus metopro- lolo nei pazienti con HAS-BLED >4 (alto rischio emorragico: differenza di rischio 22.0, 95% CI, 10.0-33.9) e nei pazienti che assumevano rivaroxaban (differenza di rischio 21.2, 95% CI, 12.2-30.2) rispetto ad apixaban (differenza di rischio 12.0, 95% CI, 6.1-17.9).

Take home message

Nei pazienti con fibrillazione atriale, in trattamento anticoagulante con rivaroxaban o apixaban, l’utilizzo di diltiazem per il controllo del ritmo si associa a un maggior rischio di ospedalizzazione per  bleeding  o  mortalità correlata al bleeding, rispetto a un utilizzo di metoprololo.

Interpretazione dei dati

La forza dello studio consiste nel messaggio di notevole rilevanza clinica e pratica, non solo  perchè  il  risultato  ottenuto  (maggior rischio emorragico se il controllo del ritmo è ottenuto con diltiazem rispetto a metoprololo) era  atteso,  tenuto  conto  della  potenziale diversa  interazione  di  questi  farmaci  con gli enzimi del citocromo P450^[2]Frost CE, ByonW, Song Y, et al. Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(5):838-846. … Continua a leggere, ma anche perchè il rischio si collegava con la dose di diltiazem (15 casi in più di eventi inclusi nell’outcome primario rispetto a metoprololo ogni 1.000 pazienti trattati) ed era maggiore per rivaroxaban (21 casi in più ogni 1.000 pazienti trattati) che per apixaban. Tuttavia, lo studio ha alcune limitazioni: innanzitutto è osservazionale, non randomizzato e il ruolo di un eventuale “confounding” non può essere escluso nonostante  l’utilizzo  di  tecniche statistiche di “matching” tra i due gruppi per oltre 200 variabili. Va anche osservato che, alla luce dei dati di questo studio, un eventuale trial randomizzato di confronto tra diltiazem e metoprololo sarebbe ora difficile da proporre per le connesse implicazioni etiche. Un altro aspetto da considerare è che la durata prevista del follow-up nei pazienti inclusi nello studio era di 365 giorni, a meno che vi fosse una interruzione di almeno 1 mese nel trattamento sia per l’anticoagulante che per il farmaco utilizzato per il controllo della frequenza o che i farmaci fossero modificati. Queste eventualità si sono verificate con una certa frequenza (il 31.4% ha sospeso il trattamento antico- agulante e il 24.3% il farmaco per il controllo della frequenza). Per questo motivo la durata mediana del follow-up è stata solamente di 120 giorni (IQR, 59-281) e più breve nei pazienti in diltiazem (101 giorni, IQR, 59-258) che in quelli in metoprololo (120 giorni, IQR, 59-290). Nonostante queste limitazioni, lo studio appare convincente e mette in guardia dall’utilizzo di diltiazem (e presumibilmente anche di verapamil, visto che questo farmaco è un potente inibitore di CYP3A4 e di glicoproteina P) nei pazienti in terapia cronica con anticoagulante, soprattutto con rivaroxaban^[3]Greenblatt DJ, Patel M, Harmatz JS, Nicholson WT, Rubino CM, Chow CR. Impaired rivaroxaban clearance in mild renal insufficiency with verapamil coadministration: potential implications for … Continua a leggere.