Colchicina e prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

La prevenzione secondaria dell’infarto miocardico è basata, oltre che su un adeguato stile di vita e controllo dei fattori di rischio, sull’utilizzo di farmaci antipiastrinici e statine. Recenti studi hanno mostrato un effetto benefico di una terapia anti-infiammatoria basata sull’utilizzo della colchicina. In particolare due trial, COLCOT ^[1]Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety. of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381: 2497–2505. e LoDoCo2 ^[2]Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838–1847. hanno mostrato come questo farmaco possa ridurre nuovi eventi cardiovascolari, in particolare ictus e infarto miocardico, in assenza tuttavia di alcun effetto sulla mortalità. Nello studio LoDoCo2 addirittura si evidenziava un aumento della mortalità non cardiovascolare nel gruppo trattato con colchicina rispetto a quello trattato con placebo.

Lo studio in esame

Metanalisi di 5 studi randomizzati comprendenti globalmente 11.816 pazienti, prevalentemente con coronaropatia stabile (un trial condotto in pazienti con esiti di infarto miocardico e uno in pazienti con sindrome coronarica acuta) e generalmente alla dose di 0,5 mg/die. L’endpoint principale di efficacia (MACE = morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è risultato significativamente ridotto dall’uso di colchicina, così come infarto miocardico e soprattutto ictus. Anche le nuove rivascolarizzazioni sono state ridotte dal farmaco. La mortalità globale, cardiovascolare e non-cardiovascolare non sono risultate significativamente differenti tra i due gruppi, anche se con tendenze diverse, come mostrato nella Tabella. Si segnala la bassa eterogeneità riscontrata tra i risultati dei diversi studi, che avvalora i dati emersi dalla meta-analisi.

Take home message

La colchicina a bassa dose riduce significativamente il rischio di nuovi eventi cardiovascolari in una popolazione di pazienti coronaropatici. Non vi è tuttavia alcun effetto sulla mortalità globale, essendo questo dato il risultato di un effetto favorevole, anche se non significativo, sulla mortalità cardiovascolare controbilanciato da un incremento, anch’esso non significativo, di mortalità non-cardiovascolare.

Interpretazione dei dati

Commentando i dati, gli Autori mettono in evidenza, oltre ai risultati presentati nella Tabella, l’assenza di rischio neoplastico o infettivo nei pazienti trattati con colchicina. Il meccanismo d’azione del farmaco include una riduzione dell’adesione e della attivazione dei neutrofili e la loro interazione con le piastrine, oltre a una ridotta espressione di interleuchina 1beta e interleuchina 6. La metanalisi non permette di risolvere i dubbi relativi all’assenza di effetto benefico sulla sopravvivenza dei pazienti trattati, anzi conferma il dato dello studio LoDoCo2 sull’aumento della mortalità non-cardiovascolare nei pazienti trattati con colchicina (ai limiti tuttavia della significatività statistica) che non parrebbe da riferire, tuttavia, a maggior incidenza di patologia neoplastica o infettiva. Discutendo questo dato nell’editoriale di accompagnamento ^[3]Pradhan AD. Time to commence or time out for colchicine in secondary prevention of cardiovascular disease? Eur Heart J. 2021 Jul 21;42(28):2776-2779., Aruna Pradhan di Boston avanza l’ipotesi (tutta da provare) che l’aumentata sopravvivenza nei pazienti trattati con colchicina, correlata alla riduzione della mortalità cardiovascolare, li esponga a un maggior rischio di eventi fatali di origine non cardiovascolare. Una risposta potrà forse arrivare dagli studi in corso, come il CONVINCE (in pazienti con ictus non cardioembolico) e il CLEAR-SYNERGY in pazienti con infarto miocardico trattati con angioplastica coronarica (PCI).

L’opinione di Elena Corrada e Mauro Chiarito

Cardiovascular Department- IRCCS Humanitas Research Hospital – Rozzano, Milan, Italy

La risposta infiammatoria gioca un ruolo fisiopatologico di rilievo nella formazione della placca aterosclerotica e nella sua instabilizzazione, oltre alla deposizione lipidica e all’attivazione dei meccanismi di trombosi e di aggregazione piastrinica. Le attuali vie di sviluppo per il controllo farmacologico della progressione della malattia aterosclerotica vascolare riguardano i farmaci antitrombotici, gli antidislipidemici e gli antiinfiammatori. È stato dimostrato ^[4]Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340(2):115-26. ^[5]Biasucci LM. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease Application to Clinical and Public Health Practice Clinical Use of Inflammatory Markers in Patients With … Continua a leggere che i pazienti che presentano la persistenza di uno stato infiammatorio attivato, dopo una sindrome coronarica acuta (SCA), hanno un rischio aumentato di nuovi eventi, così come valori di PCR elevata aggiungono un ulteriore livello di rischio a chi ha già altri fattori presenti. In particolare livelli elevati di leucociti, hs-PCR e interleuchine sono predittori indipendenti di eventi cardiovascolari (CV) sia in pazienti con SCA che in quelli trattati con angioplastica elettiva. L’infiammazione è un meccanismo complesso in cui entrano in gioco vari elementi bioumorali, anticorpali e cellulari. Va sottolineato, innanzitutto, come la risposta infiammatoria rappresenti il meccanismo di difesa del nostro organismo contro le noxe patogene. È quindi necessario comprendere se, per agire contro lo sviluppo di malattia CV, sia necessario il controllo generico dell’infiammazione nel suo complesso o solo di alcuni fattori particolari (ad esempio categorie di interleuchine o di citochine, piuttosto che famiglie di leucociti) e come evitare di ridurre le difese immunitarie e di aumentare il rischio di malattie infettive. Lo studio CANTOS ^[6]Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;377(12):1119-31. ha confermato l’importanza del ruolo dell’infiammazione nella malattia coronarica. Infatti l’uso di canakinumab, un anticorpo monoclonale anti interleukina-1β, in chi dopo una SCA manteneva un valore aumentato di hs-PCR, portava a una riduzione dei valori di hs-PCR con un calo del 15% di eventi cardiovascolari complessivi (infarto miocardico, stroke, e morte CV) senza però avere effetti sulla mortalità globale, CV o non CV. Collateralmente, si verificava un aumento significativo di sepsi e di infezioni fatali e una riduzione significativa della mortalità per cancro. Questi risultati hanno spinto a indagare maggiormente verso il controllo della flogosi per la prevenzione della malattia CV studiando farmaci con meno effetti collaterali e a minor costo.
La colchicina è un farmaco antinfiammatorio “generico” grazie a vari effetti: inibizione della chemotassi, dell’adesione e dell’attivazione dei neutrofili; inibizione dell’attivazione dell’inflam[1]masoma con ridotta espressione di IL-1 β, IL6 e altre citochine pro-infiammatorie, inibizione dell’interazione neutrofili-piastrine ^[7]Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine—update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341–350.. Negli ultimi anni, sono stati pubblicati alcuni studi clinici randomizzati sull’uso della colchicina in pazienti con sindrome coronarica cronica e acuta che hanno dato risultati non sempre concordanti forse per diversità di dose di colchicina utilizzata, timing di trattamento e tipologia di pazienti. Nella metanalisi (11.816 pazienti, 5 studi) di Fiolet si dimostra che la colchicina porta a una riduzione significativa di eventi complessivi cardiovascolari maggiori come infarto miocardico (IMA), stroke e morte cardiovascolare (25%), e di singoli eventi come ictus (46%), IMA (22%) e nuove rivascolarizzazioni (23%), senza però dimostrare una riduzione della mortalità globale, CV e non CV, quest’ultima anzi mostra un trend quasi significativo di aumento. Non si dimostra, invece, un aumento di episodi infettivi con necessità di ospedalizzazione né di eventi avversi gastrointestinali o di incidenza di cancro tra i gruppi in esame.
Nell’interpretazione dei risultati della metanalisi di Fiolet va considerato che:
– l’effetto della colchicina è presente sia nella coronaropatia cronica che dopo una recente SCA;
– la popolazione è ben trattata con oltre il 90% dei pazienti in terapia con antipiastrinici e statine:
– la popolazione è a basso rischio (mortalità globale 2,2 % gruppo colchicina e 1,9% placebo) e quindi numerosità del campione e durata del follow-up (6-36 mesi) potrebbero essere insufficienti per raggiungere la significatività;
– la tendenza a una maggior mortalità non cardiovascolare potrebbe comunque essere legata a una maggior incidenza di infezioni, dato presente in uno dei due studi maggiori. Il dato sulle infezioni, limitato a quelle con necessità di ospedalizzazioni, potrebbe costituire un bias. Inoltre, la riduzione di morte CV potrebbe aumentare l’esposizione dei soggetti al rischio di morte non CV anche se il relativamente breve follow-up non permette speculazioni accurate a riguardo;
– non sono presenti informazioni sul valore di marker di infiammazione sia nella selezione dei pazienti che nella valutazione dei risultati; per potenziare l’effetto della colchicina potrebbe essere utile identificare i marker di infiammazione specifici per l’attivazione della placca e arruolare solo i pazienti portatori di valori elevati.
Altre 8 metanalisi sono state pubblicate nel 2021 analizzando gli effetti della colchicina nel trattamento della malattia CV. I risultati dei vari studi concordano sull’efficacia della colchicina nel ridurre gli eventi CV maggiori e in particolare di stroke, SCA, necessità di nuove rivascolarizzazioni pur in assenza di riduzione della mortalità CV o totale e in presenza di un aumento di eventi avversi gastrointestinali.
I risultati sono interessanti e sostengono l’importanza del controllo dell’infiammazione nella malattia CV aggiungendo un’altra arma a nostra disposizione, ma meritano ulteriori conferme e approfondimenti. Le recenti Linee Guida europee sulla prevenzione CV ^[8]Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. ESC Scientific Document Group 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337. introducono, per la prima volta, l’uso della colchicina con raccomandazione di livello IIb indicando che il suo utilizzo nella pratica clinica rimane da stabilire con ulteriori studi, anche se i risultati ottenuti giustificano la colchicina a bassa dose in pazienti selezionati ad alto rischio.
In conclusione, il trattamento farmacologico del paziente coronaropatico è ormai costituito da una serie di farmaci con un effetto prognostico significativo sulla sopravvivenza (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antipiastrinici, statine, antagonisti del recettore mineralcorticoide) a cui recentemente si sono aggiunti altri (inibitori del PCSK9, inibitori del SGLT2, DOAC). Il bagaglio da proporre al singolo paziente è veramente cospicuo ed è difficile pensare di aggiungere un altro trattamento a lungo termine. La sfida del futuro sarà quella di identificare il profilo di rischio del soggetto per scegliere lo schema di farmaci con il miglior rapporto rischio beneficio.