Come trattare la ristenosi intrastent? i risultati dello studio AGENT-IDE

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Circa il 5-10% dei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (PCI) con impianto di stent medicato (DES), va incontro a una successiva  procedura  per  la  presenza  di ristenosi^[1]Moussa ID, Mohananey D, Saucedo J, et al. Trends and outcomes of restenosis after coronary stent implantation in the United States. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1521-1531. … Continua a leggere. I palloni medicati (“drug-coated balloons”- DCB) sono approvati dalle Linee Guida europee per il trattamento di questa patologia con una raccomandazione di classe IA^[2]Neumann FJ, Sousa-UvaM, Ahlsson A, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocar- dial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87-165. … Continua a leggere, ma gli studi al riguardo non sono ampi e non sono mai stati condotti negli Stati Uniti.

Lo studio in esame

Lo studio AGENT IDE (A Clinical Trial to Assess the Agent Paclitaxel Coated PTCA Balloon Catheter for the Treatment of Subjects With In-Stent Restenosis) è un trial randomizzato, multicentrico, che ha confrontato una PCI eseguita con DCB (AGENT paclitaxel-coated balloon, Boston Scientific Corp.) con una PCI eseguita con palloncino (POBA) in pazienti con ristenosi intrastent di vasi tra 2 e 4 mm, escludendo pazienti STEMI, lesioni di graft venosi o di lunghezza >26 mm, pazienti con occlusione totale, con immagini di trombosi intrastent o con FE <25%. I pazienti, ma non gli operatori, erano in cieco rispetto al gruppo di trattamento cui erano stati assegnati. La doppia terapia antipiastrinica veniva protratta per decisione dei centri in circa l’80% sino a 1 anno. L’ipotesi dello studio si basava su una superiorità di DCB versus POBA con una riduzione del 50% dell’endpoint primario di “target lesion failureˮ a 12 mesi (composito di rivascolarizzazione del vaso target, infarto correlato al vaso target o morte cardiaca) per la quale la numerosità di campione stimata era di 600 pazienti. Sono stati randomizzati (con un rapporto 2:1) 406 pazienti nel braccio “DCB” e 194 pazienti nel braccio “POBA” (età media 68 anni, clinicamente stabili 63%, diabetici 50.5%, nefropatici 17%). La lunghezza media delle lesioni trattate era 12.8 mm ed erano presenti strati multipli di stent in oltre il 40% dei casi. Veniva effettuato uno studio di imaging intra- vascolare nel 73.8% dei pazienti. Un successo procedurale (stenosi residua <30%), veniva ottenuto nel  92.1%  dei  pazienti  DCB  e nell’88.7% dei pazienti POBA. L’incidenza dell’endpoint primario a 1 anno, era del 17.9% nei pazienti DCB e 28.6% dei pazienti POBA (HR, 0.59,95% CI,0.42-0.84, P=.003 per superiorità). La Tabella mostra le varie compo- nenti dell’endpoint nei due gruppi. L’endpoint primario nei pazienti con strati multipli di stent risultava del 23.8% nel gruppo DCB e del 40.0% nel gruppo POBA (HR 0.55,95%CI,0.34 -0.87;P=.009).

Take home message

Nei pazienti sottoposti a PCI per ristenosi intrastent, una strategia basata sull’utilizzo di PCB è risultata superiore rispetto a una strategia POBA per un endpoint composito di “target lesion failure”.

Interpretazione dei dati

Questo è lo studio più ampio sinora pubblicato di confronto tra DCB e POBA in pazienti con ristenosi su una lesione trattata in precedenza con un DES. Il DCB utilizzato nello studio è l’AGENT,  un  pallone  semi-compliante ricoperto da bassa dose di paclitaxel e da un eccipiente (acetil tri-n-butilcitrato) che facilita il trasferimento del paclitaxel alla parete vasale e la sua permanenza per circa 90 giorni. Al di là del dato significativo della riduzione dell’endpoint primario dello studio (la “target lesion failure”), il dato clinico più rilevante riguarda la riduzione dell’infarto miocardico e della trombosi di stent (se si considerano solo le trombosi definite e probabili il dato è di 0 casi nel gruppo DCB versus 3.2% nel gruppo POBA). Soprattutto quest’ultimo dato può avere implicazioni pratiche anche sulla durata della terapia antipiastrinica che, da protocollo, sarebbe dovuta durare un solo mese, ma che è stata prolungata dagli operatori nella quasi totalità dei pazienti sino a 1 anno. Tuttavia, la trombosi di stent è evenienza molto rara nei pazienti trattati con DCB e di conseguenza in questi pazienti possono essere considerate sicure le strategie terapeutiche di “short DAPT”. Un altro dato interessante riguarda l’efficacia di DCB anche nei pazienti più ostici, quelli cioè con lesioni trattate più volte con DES e quindi con più strati di metallo a livello della lesione target. In questo gruppo, ad alto rischio di successiva ristenosi, l’incidenza dell’endpoint primario è stata doppia rispetto ai pazienti con un singolo strato di stent (nel gruppo POBA 40% versus 20.2% e nel gruppo DCB 23.8% versus 13.5%). La differenza assoluta tra DCB e POBA è stata quindi di 16.2 punti percentuali nelle lesioni a multipli strati di DES, con un NNT molto basso (n=6).

Editoriale: “Utilizzo del pallone medicato per la restenosi intrastent: molte luci e qualche ombra dallo studio AGENT-IDE”

A cura di: Alessandro Martinoni, UO Cardiologia, Ospedale Civile di Vigevano, ASST Pavia

La restenosi dopo angioplastica coronarica (ISR)  nonostante  l’evoluzione  tecnologica degli ultimi decenni, prima con l’introduzione degli stent metallici (BMS) e poi con l’utilizzo generalizzato degli stent a rilascio di farmaco (DES) continua a rappresentare uno dei principali eventi  sfavorevoli  della  rivascolarizzazione coronarica percutanea, con una incidenza stimata nel primo anno dopo l’impianto, tra il 6% e 8% delle procedure e con esordio talora anche come sindrome coronarica acuta^[3]Moussa ID, Mohananey D, Saucedo J, et al. Trends and outcomes of restenosis after coronary stent implantation in the United States. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1521-1531. Negli anni la gestione terapeutica della restenosi è stata oggetto di dibattito e a oggi non vi è un consenso definitivo sull’approccio considerato più indicato^[4]Alfonso F, Coughlan JJ, Giacoppo D, et al. Management of in-stent restenosis. EuroIntervention 2022;18: e103-123; Giustino G, Colombo A, Sharma SK, et al. Coronary In-Stent Restenosis JACC … Continua a leggere.

L’introduzione dei palloni a rilascio di farmaco (DEB) ha offerto una valida opzione nel trattamento della ISR, sia in BMS che in DES, con il vantaggio di evitare l’impianto di un ulteriore stent, di limitare la necessità di prolungare in modo significativo la duplice terapia antiaggregante dopo PTCA e, in ultimo, di rilasciare uniformemente il farmaco lungo tutta l’estensione della lesione trattata e non solo in corrispondenza della superficie dello stent. Gli studi presenti in letteratura confermano da tempo la superiorità  dell’angioplastica con DEB rispetto alla PTCA semplice nel trattamento di ISR di BMS (PACCOCATH, PEPCAD)  che  di  DES  (PEPCAD-DES)^[5] Scheller B,Hehrlein C, Bocksch W,et al. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. N Engl J Med. 2006;355(20):2113-2124.; Scheller B, Clever YP, … Continua a leggere.

Inoltre, i palloni a rilascio di farmaco si sono dimostrati non inferiori al trattamento con stent metallici o con DES di prima generazione^[6]Giacoppo D, Alvarez-Covarrubias HA, Koch T, et al. Coronary artery restenosis treatment with plain balloon, drugcoated balloon, or drug-eluting stent: 10-year outcomes of the ISAR-DESIRE 3 … Continua a leggere, mentre in altre osservazioni i DEB hanno evidenziato risultati inferiori rispetto a DES, sia in termini di “late lumen loss” che di eventi ischemici (rivascolarizzazione, infarto, morte CV) a un anno di follow-up. A fronte di questi dati apparentemente contrastanti l’uso dei palloni medicati potrebbe di conseguenza essere considerato preferenziale in restenosi focali, in presenza già di più strati di stent o, come già accennato, in pazienti a rischio emorragico molto elevato. Per tali motivi i DEB sono ampiamente utilizzati sia in Europa che in Giappone, con una raccomandazione IA nelle Linee Guida della Società Europea di Cardiologia per il trattamento della restenosi intrastent sin dal 2014^[7]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87-165.. Però dal momento che nessuno degli studi da cui sono tratte tali evidenze è stato condotto negli Stati Uniti fino al 2024 i DEB non erano approvati dalla Food And Drug Administration per il trattamento delle lesioni coronariche. Lo  studio  “Paclitaxel-Coated  Balloon  vs Uncoated  Balloon  for  Coronary  In-Stent Restenosis:  The  AGENT  IDE  Randomized Clinical Trial” (JAMA 2024) è infatti il primo trial  randomizzato  USA  con  l’obiettivo  di valutare efficacia e sicurezza dei palloni a rilascio di farmaco vs palloni convenzionali nel trattamento della restenosi intrastent^[8]Yeh, R, Shlofmitz R, Kirtane AJ, et al. Paclitaxel-Coated Balloon vs Uncoated Balloon for Coronary In-Stent Restenosis. The AGENT IDE Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. Lo studio ha arruolato 600 pazienti con ISR, randomizzati 2:1 a DEB (406 pazienti) e palloni convenzionali (194); come criteri di inclusione vi erano lesioni tra 2.0 e 4.0 mm, lunghezza inferiore a 26 mm e restenosi superiore a 50% in pazienti sintomatici e 70% in pazienti asintomatici; invece, venivano esclusi pazienti con patologia del tronco comune e dei graft arteriosi o venosi.

In più del 50% dei casi il paziente veniva sottoposto a coronarografia per angina da sforzo stabile; invece, nel 36% l’indicazione derivava da sindrome coronarica acuta. Le lesioni trattate erano prevalentemente restenosi di tipo I e II (focali e proliferative intrastent), con lunghezza media 12,8 mm nei vasi trattati con DEB e 11,8 mm nel gruppo pallone semplice; nel 42% delle lesioni vi era già un secondo strato di stent. In percentuale superiore al 90% la stenosi non comportava riduzione significativa del flusso (TIMI 3). Si è ottenuto un successo tecnico procedurale nel 93% del gruppo DEB e nell’89% del gruppo PTCA semplice. La doppia antiaggregazione è stata mantenuta per almeno 6 mesi nell’ 85% dei pazienti e nel 79% per 12 mesi. L’endpoint primario di TLF (target lesion failure) è stato raggiunto nel 17,9% del gruppo DEB e nel 28,6 del gruppo pallone semplice con una riduzione significativa del rischio relativo del 41%. Negli endpoint  secondari  i  risultati  si confermano con riduzioni significative della rivascolarizzazione su base ischemica della lesione target e dell’infarto miocardico correlato alla lesione target, mentre non si è evidenziata differenza  nella  mortalità  cardiovascolare. Inoltre una sotto-analisi presentata al meeting dell’American College of Cardiology 2024 ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con DEB  in  restenosi  con preesistenti multipli strati di stent. Questo studio presenta sicuramente alcune importanti limitazioni, tra cui il fatto che all’operatore era noto se stesse utilizzando un DEB piuttosto che un semplice pallone e che il trial stesso era condotto in centri ad alto volume, con operatori esperti e con elevato utilizzo di imaging intravascolare, con risultati quindi potenzialmente non del tutto applicabili al mondo reale. La lacuna maggiore è comunque rappresentata dal confronto tra il pallone a rilascio di farmaco con la PTCA semplice, ormai per molti aspetti desueta nei laboratori di Emodinamica. Sarebbe stato molto più significativo il confronto con l’impianto di stent medicato, a oggi procedura ampiamente adottata anche nel trattamento delle restenosi intrastent. A fronte di queste problematiche il trial ha l’indubbio merito di favorire l’utilizzo dei DEB da parte degli enti regolatori statunitensi e quindi di aprire la strada a nuovi studi sull’utilizzo di un dispositivo che, a oggi, oltre a qualche ombra ha anche tante luci.