Coronaropatia trivasale: bypass aortocoronarico o PCI guidata da FFR?

Inquadramento

Nei pazienti coronaropatici trivasali le Linee Guida, soprattutto sulla base dei dati dello studio SYNTAX^[1]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72., raccomandano l’intervento cardiochirurgico (CABG) piuttosto che l’angioplastica coronarica (PCI) quando il Syntax score è >22 (rispettivamente classe di raccomandazione I e III), mentre se il Syntax score è ≤22 la raccomandazione è ancora per il CABG se il paziente è diabetico (classe raccomandazione I; per PCI IIb) mentre entrambe le procedure sono raccomandate con classe I se non è presente diabete^[2]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.. Queste indicazioni, tuttavia, derivano da studi di confronto nei quali venivano prevalentemente utilizzati DES di prima generazione e non era valutato il significato fisiopatologico delle stenosi trattate mediante l’analisi della riserva frazionale di flusso (FFR).

Lo studio in esame

Lo studio FAME 3 è uno studio randomizzato policentrico di confronto tra CABG e PCI in 1.500 pazienti trivasali (757 PCI e 743 CABG) escludendo pazienti con STEMI recente e quelli con FE<30%. I pazienti randomizzati a PCI hanno ricevuto il trattamento con DES a rilascio di zotarolimus: solo le stenosi interrogate mostravano FFR ≤.80 (24% delle lesioni avevano FFR >0.80, numero di stent medio per paziente 3.7). La popolazione randomizzata aveva un’età media di 65 anni con un Syntax score medio di 26, il 28% era diabetico, il 33% aveva infarto pregresso, il 39% presentava una sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento di ST e il 22% presentava almeno un vaso completamente occluso. L’analisi statistica prevedeva una non-inferiorità di PCI versus CABG con un valore <1.65 del limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%. L’endpoint primario (morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione ripetuta) a 1 anno di follow-up risultava del 10.6% per PCI e 6.9% per CABG con un limite superiore dell’intervallo di confidenza di 2.2, maggiore quindi rispetto al limite prefissato. I pazienti sottoposti a CABG presentavano con maggior frequenza bleeding maggiore, nefropatia acuta da contrasto e fibrillazione atriale (Tabella).

Take home message

Nei pazienti coronaropatici trivasali, la PCI guidata da FFR non ha raggiunto la non-inferiorità statistica nei confronti di CABG per un endpoint composito di morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione ripetuta a 1 anno di follow-up.

Interpretazione dei dati

Gli Autori sottolineano come, rispetto allo studio SYNTAX^[3]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72. pubblicato oltre 10 anni orsono, gli eventi registrati nel gruppo PCI del trial FAME 3 sono stati numericamente inferiori, in particolare la mortalità (1.6% vs. 4.4%) e la rivascolarizzazione ripetuta (4.9% vs. 13.5%), benché le caratteristiche cliniche e il profilo di rischio dei pazienti inclusi nei due trial fossero simili. Gli avanzamenti tecnologici (stent migliori), un maggior utilizzo dei farmaci raccomandati e l’applicazione della FFR (che ha evitato l’impianto di stent per stenosi non critiche) sono da considerare tra le possibili determinanti di questi risultati migliori. Tra le limitazioni dello studio, discusse dagli Autori, da notare la mancata applicazione della terza o quarta definizione di Infarto Miocardico per quanto riguarda la diagnosi di infarto post-PCI in quanto non sono stati considerati nel database i sintomi o l’evidenza elettrocardiografica di ischemia miocardica, necessari per l’aggiudicazione di tale evento. In tal modo, la reale incidenza di infarto periprocedurale nel gruppo PCI è stata sottostimata. Peraltro gli Autori osservano che, se invece avessero adottato la definizione proposta dalla Society for Cardiac Angiography and Interventions^[4]Moussa ID, Klein LW, Shah B, et al. Consideration of a new definition of clinically relevant myocardial infarction after coronary revascularization: an expert consensus document from the Society for … Continua a leggere, gli infarti periprocedurali sarebbero stati superiori nel gruppo CABG rispetto al gruppo PCI (14.5% vs 10.3%). Il follow-up di 1 anno è indubbiamente troppo breve per valutare gli effetti a lungo termine delle due procedure di rivascolarizzazione, ma è in corso una valutazione degli eventi a 3 e a 5 anni.

L’opinione di Leonardo De Luca

A.O. San Camillo-Forlanini, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, UOC Cardiologia, Roma

Le tecniche di rivascolarizzazione miocardica, sia percutanea che chirurgica, sono notevolmente migliorate negli ultimi decenni sino a trattare pazienti con quadri di coronaropatia estremamente complessi e proibitivi. L’intervento di by-pass aorto-coronarico (CABG) ha mostrato di essere superiore all’angioplastica coronarica (PCI) nei pazienti con coronaropatia trivasale severa, diabete mellito e/o bassa frazione di eiezione^[5]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72.^[6]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.^[7]Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes. N Engl J Med 2012; 367:2375-2384.^[8]Lawton JS, Tamis-Holland J, Bangalore S, et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint … Continua a leggere. Nelle line guida nord-americane per il trattamento della coronaropatia stabile, il CABG presenta una raccomandazione di classe I (livello di evidenza B) per il trattamento della coronaropatia trivasale complessa (SYNTAX score > 22)^[9]Lawton JS, Tamis-Holland J, Bangalore S, et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint … Continua a leggere. Specularmente, nelle Linee Guida europee sulla rivascolarizzazione miocardica, alla PCI è stata attribuita una classe IA per il trattamento della coronaropatia trivasale e un basso SYNTAX score (≤22) e una classe III per i pazienti a rischio intermedio/alto, ove al CABG è stata attribuita una classe I, indipendentemente dal SYNTAX score^[10]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.. Tuttavia, rimanevano ancora incertezze sulla superiorità del CABG sulla PCI nella coronaropatia trivasale, quando quest’ultima veniva eseguita in presenza di ischemia inducibile e con tecniche contemporanee. La FFR è una misura altamente riproducibile e affidabile del gradiente pressorio di una lesione coronarica, e alcuni trial hanno dimostrato migliori effetti clinici quando la PCI è guidata dalla FFR piuttosto che dalla sola angiografia. Tuttavia, la FFR, sebbene altamente raccomandata, è utilizzata in una minoranza dei casi (circa 5% delle PCI in Italia). I trial FAME hanno testato l’uso della FFR in vari scenari clinici. Nel 2009, il primo trial FAME ha mostrato che una PCI guidata dalla FFR riduce il rischio di mortalità per ogni causa, infarto o rivascolarizzazioni ripetute quando confrontata con una PCI guidata dall’angiografia^[11]Lim GB. Enduring FAME of FFR-guided PCI. Nat Rev Cardiol 2018;15:442.. Nel trial FAME-2, interrotto precocemente, una PCI guidata dalla FFR in aggiunta alla terapia medica ottimale è risultata essere superiore alla sola terapia medica ottimale nei pazienti con coronaropatia stabile, un beneficio che era guidato principalmente da una riduzione delle rivascolarizzazioni ripetute^[12]Lim GB. Enduring FAME of FFR-guided PCI. Nat Rev Cardiol 2018;15:442.. Tutto ciò ha rappresentato il background per il trial multicentrico di non-inferiorità FAME-3 in cui 1.500 pazienti con malattia trivasale angiograficamente definita sono stati randomizzati a CABG o a una PCI FFR-guidata. Tutti i pazienti presentavano angina e/o evidenza di ischemia ed erano suscettibili di chirurgia o PCI, come determinato dall’Heart Team. Criteri di esclusione maggiori erano rappresentati dallo shock cardiogeno, dal recente (<5 giorni) STEMI e da una frazione di eiezione <30%. I pazienti randomizzati alla PCI erano trattati con uno stent di ultima generazione a rilascio di zotarolimus se la FFR risultava ≤0.80, un valore che indica l’ischemia reversibile sulla base dei precedenti studi FAME. A un anno, non sono stati raggiunti i margini di non inferiorità prespecificati (HR 1.65) nel gruppo sottoposto a PCI FFR-guidata rispetto al CABG, in termini di endpoint composito di morte per ogni causa, infarto, ictus e rivascolarizzazione ripetuta. Le incidenze di complicanze procedurali quali sanguinamenti maggiori, danno renale acuto, aritmie e re-ospedalizzazione a un mese nonché la degenza media sono risultate più elevate nel gruppo sottoposto a CABG (Tabella). Inoltre, se consideriamo l’endpoint composito sulla base del SYNTAX score, sebbene lo studio sia complessivamente negativo e questo tipo di analisi sia quindi da considerare solo come generatrice di ipotesi, nel rischio basso (1/3 della popolazione arruolata) vi era un vantaggio della PCI sul CABG che si perdeva dal rischio intermedio in poi. Inoltre, considerando un endpoint secondario di morte, infarto e ictus (quindi escludendo dall’endpoint primario le rivascolarizzazioni ripetute), la differenza assoluta di eventi a favore del CABG era notevolmente ridotta rispetto alla PCI e rasentava i limiti preposti di non inferiorità. Come interpretare quindi i risultati del FAME-3 sulla base della letteratura esistente? I risultati sono da un lato attesi e da un altro lato sorprendenti. Sono attesi perché recenti studi hanno posto dubbi sull’efficacia della FFR^[13]Puymirat E, Cayla G, Simon T, et al. Multivessel PCI Guided by FFR or Angiography for Myocardial Infarction. N Engl J Med 2021; 385:297-308. e della valutazione dell’ischemia in generale^[14]Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2020; 382:1395-1407. nell’identificare i pazienti a maggior rischio, soprattutto in presenza di sindromi coronariche acute e/o coronaropatia multivasale (40% dei pazienti FAME-3) e hanno confutato la tesi di una qualsivoglia associazione tra estensione dell’ischemia pre-procedurale e riduzione degli eventi clinici avversi. In aggiunta, i dati del FAME-3 sono consistenti con altri trial di confronto tra CABG e PCI^[15]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72.^[16]Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes. N Engl J Med 2012; 367:2375-2384., sebbene nel FAME-3 per la prima volta ci fosse la misurazione routinaria delle FFR per guidare la PCI con il presupposto che l’uso della FFR avrebbe portato a un uso più cautelativo dello stent e quindi nel trattamento percutaneo delle sole lesioni giudicate significative da un punto di vista funzionale, associate a una incidenza maggiore di eventi avversi, e limitando quindi il trattamento di lesioni non limitanti il flusso che possono essere adeguatamente trattate con la sola terapia medica. In effetti, i pazienti randomizzati alla PCI nello studio FAME-3 sono stati trattati con meno stent coronarici rispetto al trial SYNTAX che ha precedentemente confrontato la PCI (non guidata da FFR) col CABG nei pazienti trivasali (3.7 vs. 4.6), a parità di numero di lesioni documentate. Ciò conferma anche il presupposto che una più ragionevole strategia di PCI (minor numero di stent, migliore tecnologia degli stent impiantati e migliore terapia farmacologica associata) si associa a migliori outcome clinici. Infatti, sebbene il FAME-3 e il SYNTAX^[17]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72. non siano direttamente comparabili, i pazienti randomizzati alla PCI nel FAME-3 hanno presentato una minore incidenza di nuove rivascolarizzazioni (4.9% vs. 13.5%) e una minore mortalità (1.6% vs. 4.4%) rispetto al trial SYNTAX, malgrado le caratteristiche dei pazienti e il loro profilo di rischio fosse simile. Certo, in un trial contemporaneo come il FAME-3 si attendeva anche una maggiore accuratezza nella rivascolarizzazione percutanea complessa, in quanto l’impiego di imaging intravascolare, che avrebbe potuto ulteriormente influire sulla frequenza di nuove rivascolarizzazioni nel braccio PCI, è risultato molto basso (meno del 12%), forse per l’impiego delle tecniche di FFR che sono già di per sé time-consuming e, come detto, non routinariamente impiegate nella pratica clinica. D’altro lato i dati del FAME-3 sono sorprendenti perché, confrontando i risultati con altri trial di confronto tra PCI e CABG ove le curve degli eventi cominciano a separarsi dopo 2-3 anni dalla randomizzazione^[18]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.^[19]Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes. N Engl J Med 2012; 367:2375-2384., nel FAME-3 ciò è avvenuto molto precocemente (tanto da non raggiungere i già ampi margini di non inferiorità a un solo anno di follow-up). Ciò è in parte spiegabile con il grande miglioramento delle tecniche chirurgiche con grande attenzione alla prevenzione dell’ictus peri-procedurale e all’ottimizzazione delle terapie farmacologiche di prevenzione secondarie, oggi più utilizzate anche nel post-CABG. Il risultato è che la frequenza di eventi nel gruppo CABG del FAME 3 è circa la metà di quella osservata in precedenti trial come il FREEDOM o il SYNTAX^[20]Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72.. Ulteriori analisi con dati di follow-up più lunghi e dati sulla costo-efficacia, tuttora in corso, potranno ulteriormente chiarire il ruolo della PCI guidata da FFR nel confronto col CABG. A tal proposito una recente sotto-analisi presentata all’ACC ha documentato un precoce vantaggio della PCI rispetto al CABG in termini di qualità della vita, sebbene poi tale vantaggio venga perso a 1 anno (anche questo dato in linea con precedenti trial randomizzati di confronto PCI vs CABG). In conclusione, il FAME-3 conferma il ruolo del CABG nel trattamento dei pazienti con malattia trivasale complessa. Tuttavia, non dobbiamo dimenticare che l’approccio multidisciplinare e la condivisione delle scelte in Heart Team rimane di fondamentale importanza nel trattamento quotidiano dei pazienti con caratteristiche cliniche, anatomiche e procedurali di elevato rischio e complessità.