Great debate: in patients with decompensated Heart Failure, Acetazolamide in addition to loop diuretics is the first choice

Pur essendo la terapia diuretica un pilastro fondamentale del trattamento farmacologico dello scompenso cardiaco, la ricerca clinica al riguardo è piuttosto modesta e non ha modificato negli anni le Linee Guida. Esse raccomandano un utilizzo di diuretici dell’ansa per via endovenosa come terapia di attacco, suggerendo un’associazione con diuretici tiazidici nei casi in cui vi sia una resistenza a questo trattamento per la riduzione dell’edema. Nel 2022, tuttavia, sono stati presentati tre studi che hanno verificato gli effetti dell’aggiunta a diuretici dell’ansa di diuretici che agiscano con un meccanismo differente: tra questi lo studio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload) ha mostrato una più accentuata riduzione della congestione e una più efficace diuresi associando per 3 giorni l’inibitore dell’anidrasi carbonica acetazolamide ai diuretici dell’ansa. Per altro sono stati ottenuti buoni risultati clinici anche quando l’associazione si basava sull’utilizzo di idroclorotiazide (studio CLOROTIC) e soprattutto quando veniva associato, peraltro a paziente stabilizzato, empaglifozin (studio EMPULSE). Questi studi indicano la necessità di non affidarsi soltanto alla solita furosemide e.v., ma di essere molto attenti misurando la diuresi oraria (ottimale un valore >100–150 mL/ora nelle prime 6 ore) e il contenuto di sodio urinario (soddisfacente un valore >50–70 mEq/L a 2 ore)^[1] Bauersachs J: Introduction. Eur Heart J 2023; 44, 2160-2161.. Come comportarsi quando invece tali valori non appaiono soddisfacenti? In tali casi è stato proposto di utilizzare in fase acuta l’acetazolamide in associazione ai diuretici dell’ansa per passare successivamente all’introduzione di un inibitore di SGLT2^[2]Mebazaa A, Solal AC, Colombo PC. Assessing and treating congestion in acute decompensated heart failure: are we seeing the light at the end of the tunnel? Eur Heart J 2023;44:51–53.. Ovviamente, in questa fase la funzione renale e gli elettroliti plasmatici devono essere sempre attentamente monitorati. In questo “debate” vengono sottolineati gli argomenti a favore (Pro) o ontrari (Contro) rispetto a questa strategia.

PRO

M. W.Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, Belgium,Hasselt University, Diepenbeek/Hasselt, Belgium

1. Nello studio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload) che ha randomizzato 519 pazienti, età media 78 anni, 63% maschi), l’acetazolamide (500 mg e.v. per 3 giorni) in aggiunta a diuretici dell’ansa, ha aumentato, rispetto al placebo, la percentuale di pazienti con “decongestione” efficace (definita come assenza di edema, versamento pleurico, ascite),  sia a3 giorni (30.5% vs 42.2%, p=.0009) che alla dimissione (62.5% vs 78.8%, p=.0001)^[3]Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, et al. Acetazolamide In acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med 2022;387:1185–1195..
2. Questi risultati favorevoli si sono manifestati anche in pazienti con EF ridotta, nei quali la attivazione neuro ormonale può essere più marcata che in pazienti con EF moderatamenteridotta o conservata.
3. L’aggiunta di idroclorotiazide ai diuretici dell’ansa, una possibile alternativa all’uso di acetazolamide, nello studio CLOROTIC^[4]Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, Sánchez-Marteles M, Conde-Martel A, et al. CLOROTIC Trial Investigators. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart … Continua a leggere, ha dato risultati clinici meno convincenti, riducendo il peso (una variabile peraltro influenzata da numerosi fattori) ma non la dispnea. Inoltre, l’uso di tiazidici comporta una maggior eliminazione di potassio e conseguente ipokaliemia. Non trascurabile l’osservazione poi che l’aggiunta di idroclorotiazide nello studio CLOROTIC sia è associato a una percentuale più elevata di peggioramento della funzione renale (46.5% vs. 17.2%).
4. Il riassorbimento di sodio nel paziente scompensato avviene per il 75%–85% a livello del tubulo prossimale. L’acetazolamide, inibendo l’anidrasi carbonica a quel livello (scambiando idrogenioni con Na+) riduce il riassorbimento di Na+ e ne aumenta la concentrazione urinaria, rispetto alla sola somministrazione di diuretici dell’ansa, effetto che si mantiene anche dopo il periodo di 3 giorni di somministrazione. Queste osservazioni fanno dell’acetazolamide un farmaco “upfront” piuttosto che una risorsa da utilizzare solo nei pazienti resistenti alla terapia con diuretici dell’ansa.
5. Circa la metà dei pazienti con scompenso acuto presentano alcalosi con eccesso di ioni HCO3-, come risultato dell’attivazione neuro ormonale che comporta riassorbimento di Na+ ma anche di HCO3. L’acetazolamide è molto efficace nel ridurre la decongestione nei pazienti con alcalosi, mentre l’uso dei soli diuretici dell’ansa aggrava l’alcalosi, un segnala di più intensa attivazione neuro ormonale.
6. Non sussiste nessuna interazione tra uso di acetazolamide e inibitori di SGLT2; solo il 5% del riassorbimento di Na+ è mediato da questi recettori e i loro inibitori non aumentano la natriuresi. L’acetazolamide è un farmaco da utilizzare solo in fase acuta per pochi giorni, mentre gli inibitori di SGLT2 sono farmaci da utilizzare in fase cronica.
7. L’acetazolamide ha un elevato profilo di sicurezza, è facile da usare e costa poco.

CONTRO

P. Christian Schulze, Julian Westphal, Jürgen Bogoviku

1. Benchè il risultato dello studio ADVOR mostri una migliore “decongestione” con l’associazione di acetazolamide ai diuretici dell’ansa rispetto all’utilizzo solo di questi ultimi, l’output urinario è aumentato solo di 0.5 L a 48 ore dalla randomizzazione nel gruppo acetazolamide rispetto al placebo. Inoltre è la endpoint “hard” come mortalità per ogni causa e riospedalizzazione per scompenso a tre mesi sono risultati simili nei due gruppi (29.7% vs 27.8).
2. L’utilizzo di inibitori di SGLT2 in fase acuta di scompenso (studio EMPAG-HF: empagliflozin 25 mg o placebo entro 12 h dall’ospedalizzazione) ha comportato un aumento della diuresi di 2.2 L a 5 giorni rispetto al placebo, senza modificare la funzione renale o gli eventi clinici, dimostrando l’efficacia di una somministrazione precoce di questi farmaci in associazione ai diuretici dell’ansa in questa condizione clinica, anche in pazienti con disfunzione renale non suscettibili di trattamento con inibitori di renina/angiotensina^[5]Schulze PC, Bogoviku J, Westphal J, Aftanski P, Haertel F, Grund S, et al. Effects of early empagliflozin initiation on diuresis and kidney function in patients with acute decompensated heart failure … Continua a leggere.
3. L’assenza di effetti clinici rilevanti nello studio ADVOR a vantaggio dell’uso di acetazolamide in associazione a diuretici dell’ansa non propende per un suo utilizzo routinario nel paziente con scompenso acuto di cuore. Un’introduzione precoce di inibitori di SGLT2 appare una via più facilmente percorribile, sia per efficacia clinica immediata che per i risultati a lungo termine.

ACETAZOLAMIDE, UN FARMACO PER LA DECONGESTIONE NELLO SCOMPENSO CARDIACO RIACUTIZZATO?

L’opinione di: Daniele Cocianni, Enrico Fabris, Alberto Guarnaccia, Gianfranco Sinagra
(Dipartimento Cardiotoracovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI), Università di Trieste)

Il trattamento farmacologico dell’ipervolemia nello scompenso cardiaco (SC) riacutizzato è rimasto sostanzialmente invariato negli ultimi decenni e si basa, nella maggior parte dei casi, sull’utilizzo di diuretici dell’ansa. Negli scorsi decenni, diversi altri farmaci (es. nesiritide, ularitide, tolvaptan) sono stati testati in associazione o in alternativa a furosemide, ma senza evidenza di beneficio. Le attuali Linee Guida ESC (2021) e il recente update (agosto 2023) raccomandano il solo utilizzo di diuretici dell’ansa in prima linea (Classe I, Livello C), e l’associazione di tiazidici nei casi di resistenza al diuretico (Classe IIa, Livello B). La ricerca si è intensificata negli ultimi anni, e in questo contesto è stato disegnato e condotto il trial ADVOR, focalizzato sull’utilizzo dell’acetazolamide^[6]Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, Tartaglia K, Chenot F, Moubayed S, Dierckx R, Blouard P, Troisfontaines P, Derthoo D, Smolders W, Bruckers L, Droogne W, Ter Maaten JM, … Continua a leggere. Acetazolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica, enzima fisiologicamente presente a livello del tubulo contorto prossimale (TCP) che catalizza la reazione H2CO3 H2O+CO2 e favorisce il riassorbimento di acqua, sodio e bicarbonati. L’azione diuretica è però limitata, in quanto la riduzione del riassorbimento indotta dal farmaco viene compensata da un aumento del riassorbimento in segmenti più distali del nefrone. L’efficacia dell’acetazolamide però, analogamente ai tiazidici, può riemergere associando questo farmaco al diuretico dell’ansa, bloccando quindi il riassorbimento renale compensatorio a più livelli (blocco nefronico sequenziale). scompenso cronico riacutizzato, trattati con furosemide per via endovenosa, ha comparato l’associazione giornaliera di un bolo endovenoso di acetazolamide (500mg) con un bolo di placebo. La somministrazione di acetazolamide ha portato a un miglioramento dei segni di congestione dopo 3 giorni di trattamento (endpoint primario), un lieve incremento della diuresi e della natriuresi e una minore durata dell’ospedalizzazione, senza evidente efficacia su endpoint “hard” (mortalità e riospedalizzazioni per SC acuto a 3 mesi), e senza un significativo aumento di rischio di effetti avversi. Il successo del trial è almeno parzialmente dovuto alla scelta dell’outcome primario, ovvero la “successful decongestion” intesa come l’assenza di segni clinici di congestione: edemi, versamento pleurico o ascitico dopo 3 giorni, raggiunta nel 42% dei pazienti del braccio di trattamento vs 30% dei pazienti del braccio placebo (RR=1.46; p<0,001). Se il calo ponderale può essere inficiato dall’imprecisione delle misurazioni, e l’output urinario può essere controbilanciato dall’introito idrico,^[7]Mullens W, Schulze PC, Westphal J, Bogoviku J, Bauersachs J. Great debate: in patients with decompensated heartfailure, acetazolamide in addition to loop diuretics is the first choice. Eur Heart J. … Continua a leggere l’assenza di evidenza clinica di segni di congestione è considerata un indicatore di efficacia della terapia, e le Linee Guida ESC raccomandano (Classe I, Livello C) l’assenza di segni di congestione prima di dimettere il paziente a domicilio. La “successful decongestion” non è però quantificabile numericamente e può soffrire anch’essa di variabilità inter-osservatore. Inoltre, l’aumento della diuresi indotto dall’acetazolamide è risultato limitato (0,5 L in 48 ore, minore rispetto a quello rilevato in altri recenti trial sullo SC acuto), per cui è lecito domandarsi se questo modesto beneficio diuretico sia sufficiente a giustificare un cambiamento dell’algoritmo di trattamento^[8]Mullens W, Schulze PC, Westphal J, Bogoviku J, Bauersachs J. Great debate: in patients with decompensated heart failure, acetazolamide in addition to loop diuretics is the first choice. Eur Heart J. … Continua a leggere. Il trial non aveva potenza sufficiente per dimostrare efficacia su “hard endpoint” (mortalità, riospedalizzazioni per SC acuto e outcome combinato a 3 mesi). Tuttavia, un indice da monitorare nei pazienti con SC acuto secondo le ultime Line Guida (2021) è la natriuresi. Misurare la sodiuria fin dalle prime ore di terapia, è infatti utile per testare la risposta alla furosemide e guidare un eventuale aggiustamento della terapia. In un’analisi post-hoc del trial ADVOR^[9]Verbrugge FH, Martens P, Dauw J, Nijst P, Meekers E, Augusto SN Jr, Ter Maaten JM, Damman K, Filippatos G, Lassus J, Mebazaa A, Ruschitzka F, Dupont M, Mullens W. Natriuretic Response to … Continua a leggere, il trattamento con acetazolamide è risultato indipendentemente associato a una più elevata natriuria e natriuresi totale nei primi due giorni dalla randomizzazione. Nello stesso studio, una maggior risposta natriuretica è risultata correlata a una decongestione più rapida ed efficace (in particolare nel braccio dei trattati con acetazolamide, p interazione =0,007), a una ospedalizzazione più breve, e a una ridotta incidenza di mortalità e riospedalizzazioni per SC acuto a 3 mesi. Il farmaco si è dimostrato efficace anche nel prevenire/trattare la resistenza al diuretico dell’ansa. Quest’ultima è mediata dall’aumentato riassorbimento, nel TCP, di acqua, sodio e bicarbonato; tale riassorbimento è compensatorio all’effetto della furosemide sull’ansa di Henle, è stimolato dal calo della volemia diuretico-indotta e dall’angiotensina II (attivazione neurormonale), ed è testimoniato da un aumentato livello plasmatico di bicarbonato. L’acetazolamide, agendo sul TCP inibendo il riassorbimento di sodio e bicarbonato, contrasta l’attivazione neuro ormonale e la resistenza al diuretico. Ciò è stato dimostrato in una sotto-analisi dell’ADVOR^[10]Martens P, Verbrugge FH, Dauw J, Nijst P, Meekers E, Augusto SN, Ter Maaten JM, Heylen L, Damman K, Mebazaa A, Filippatos G, Ruschitzka F, Tang WHW, Dupont M, Mullens W. Pre-treatment bicarbonate … Continua a leggere che ha osservato come, nei pazienti trattati con sola furosemide, i livelli più alti di bicarbonato plasmatico (=attivazione neurormonale) riducevano l’incidenza di “successful decongestion”: L’efficacia dell’acetazolamide sulla decongestione si manteneva invece su tutto lo spettro di concentrazione di bicarbonati. Il valore aggiunto di questo farmaco sembra quindi essere presente soprattutto nei pazienti con elevati livelli di bicarbonato e quindi attivazione neuro ormonale e probabilmente diuretico-resistenza. Non si è vista, invece, alcuna significativa modificazione dell’efficacia del trattamento con acetazolamide stratificando i pazienti secondo la funzionalità renale (eGFR)^[11]Meekers E, Dauw J, Martens P, Dhont S, Verbrugge FH, Nijst P, Ter Maaten JM, Damman K, Mebazaa A, Filippatos G, Ruschitzka F, Tang WHW, Dupont M, Mullens W. Renal Function and Decongestion With … Continua a leggere o la frazione di eiezione (LVEF)^[12]Martens P, Dauw J, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, Augusto SN Jr, Ter Maaten JM, Damman K, Mebazaa A, Filippatos G, Ruschitzka F, Tang WHW, Dupont M, Mullens W. Decongestion With Acetazolamide in … Continua a leggere.
Acetazolamide si è rivelato essere anche un farmaco sicuro, senza alcun incremento di incidenza di effetti avversi, tra cui ipotensione, ipokaliemia, iponatriemia e acidosi metabolica. Si è rilevata una maggior incidenza di “worsening renal function” (definita come incremento di creatinina ≥0.3mg/dL), senza un significativo incremento di eventi avversi clinici renali, e senza differenze significative al controllo della creatinina a 3 mesi^[13]Meekers E, Dauw J, Martens P, Dhont S, Verbrugge FH, Nijst P, Ter Maaten JM, Damman K, Mebazaa A, Filippatos G, Ruschitzka F, Tang WHW, Dupont M, Mullens W. Renal Function and Decongestion With … Continua a leggere; probabilmente l’incremento della creatinina è dovuta alla miglior decongestione di questi pazienti, ed è noto che il calo transitorio di eGFR in dimissione dopo un episodio di SC acuto è correlato a una miglior prognosi ^[14]Mullens W, Damman K, Testani JM, Martens P, Mueller C, Lassus J, Tang WHW, Skouri H, Verbrugge FH, Orso F, Hill L, Ural D, Lainscak M, Rossignol P, Metra M, Mebazaa A, Seferovic P, Ruschitzka F, … Continua a leggere. Recentemente, nel CLOROTIC trial^[15]Trulls JC, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, Snchez-Marteles M, Conde-Martel A, Dvila-Ramos MF,Llcer P, Salamanca-Bautista P, Prez-Silvestre J, Plasn MN, Cerqueiro JM, Gil P, Formiga F, … Continua a leggere, l’idroclorotiazide ha incrementato la risposta diuretica e il calo ponderale vs placebo, ma con un incremento di eventi avversi (specialmente ipokaliemia e insufficienza renale) e senza effetto sulla dispnea soggettivamente riportata dal paziente né sugli outcomes a 3 mesi. L’utilizzo di empagliflozin (10mg), nell’EMPULSE trial^[16]Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, Ferreira JP, Nassif ME, Psotka MA, Tromp J, Borleffs CJW, Ma C, Comin-Colet J, Fu M, Janssens SP, Kiss RG, Mentz RJ, Sakata Y, … Continua a leggere, avviato dopo iniziale stabilizzazione clinica, ha mostrato un aumento del “clinical benefit”, definito come un composito di miglioramento di 5 punti del KCCQ, mortalità e riospedalizzazioni per SC a 3 mesi. Invece, nell’EMPAG-HF^[17]Schulze PC, Bogoviku J, Westphal J, Aftanski P, Haertel F, Grund S, von Haehling S, Schumacher U, Möbius-Winkler S, Busch M. Effects of Early Empagliflozin Initiation on Diuresis and Kidney Function … Continua a leggere, un piccolo trial monocentrico su 60 pazienti, empagliflozin (25 mg) avviato entro 12 ore dall’ammissione ha dimostrato un incremento della diuresi (2,2 L in cinque giorni, maggiore rispetto all’acetazolamide), con risparmio di furosemide, calo ponderale e dell’NT-proBNP, senza effetti avversi renali. Le evidenze più recenti sull’uso delle gliflozine nello SC acuto derivano dal DICTATE-AHF trial (presentato all’ESC Congress 2023, dati non ancora pubblicati); questo studio ha randomizzato 240 pazienti diabetici, ricoverati per SC da meno di 24 ore, a dapagliflozin (10 mg) vs terapia usuale, mostrando come dapagliflozin abbia aumentato l’efficienza diuretica (intesa come calo ponderale indicizzato per la dose di furosemide somministrata) con un OR=0.65, seppur con una significatività statistica ai limiti (p=0.06); il trattamento con dapagliflozin ha anche incrementato la diuresi e la natriuresi, e ridotto la durata dell’ospedalizzazione, senza incrementare gli eventi avversi. Ai nostri giorni, un limite dell’ADVOR trial potrebbe essere l’assenza di concomitante terapia con SGLT2-inibitori. Acetazolamide e SGLT2-inibitori agiscono entrambi sul TCP, potenziando l’effetto del diuretico dell’ansa, con meccanismi tra loro diversi ma anche indipendenti, quindi senza potenziali interazioni, e senza significativi effetti avversi. In conclusione, il trial ADVOR ha dimostrato che acetazolamide è un farmaco sicuro, con una apparente efficacia sui parametri clinici surrogati (decongestione, diuresi, natriuresi, durata dell’ospedalizzazione). La sua facilità d’uso e il basso costo lo rendono un farmaco che può essere aggiunto nell’armamentario farmacologico del trattamento endovenoso dello SC acuto e il trattamento della congestione, particolarmente in quei pazienti che presentino diureticoresistenza. È evidente che la decongestione, pur fondamentale, non è l’unico target nella gestione acuta del paziente con SC, rimanendo fondamentale anche l’inquadramento eziologico e del profilo clinico di presentazione del paziente con SC acuto (crisi ipertensive, aritmie, valvulopatie, ischemia). Solo con questa globalità d’approccio, riusciremo a migliorare lo stato clinico, la prognosi e la storia naturale nel singolo paziente.