Great debate: triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting should be limited to 1 week.

“The sweet spot for prevention of cardiac events and bleeding in this population is stopping aspirin within 7 days after PCI“

PRO

Renato D Lopes, Dominick J Angiolillo, Deepak L Bhatt, Jean-Philippe Collet, John Eikelboom, Alexander C Fanaroff, C Michael Gibson, Holger Thiele

Argomenti a favore

• Cinque trial hanno confrontato doppia terapia antitrombotica (DAT: anticoagulante associato a inibitore P2Y12), rispetto alla triplice terapia antitrombotica (TAT: anticoagulante associato ad ASA e inibitore P2Y12) e cioè WOEST; REDUAL, PIONEER AF-PCI; ENTRUST-AF PCI; AUGUSTUS. La meta-analisi di questi studi^[1]Capodanno D, Di Maio M, Greco A, et al. Safety and efficacy of double antithrombotic therapy with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation undergoing … Continua a leggere ha mostrato una riduzione del 50% del rischio di bleeding clinicamente rilevanti nei pazienti in DAT rispetto a quelli in TAT [hazard ratio (HR 0.56, 95% CI 0.39–0.80)] senza significativo incremento degli eventi avversi cardiovascolari (HR 1.07; 95% CI 0.94–1.22).
• Il peso prognostico di bleeding maggiore nei 30 giorni successivi a PCI consiste in una probabilità quattro volte più alta di mortalità a 1 anno^[2]Mehran R, Pocock SJ, Stone GW, et al. Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST-elevation acute coronary … Continua a leggere, un rischio maggiore rispetto a un infarto miocardico occorso nello stesso periodo di tempo.
• Benchè non sia evidente un effetto di riduzione di mortalità con DAT versus TAT, nello studio REDUAL PCI^[3]Gargiulo G, Goette A, Tijssen J, et al. Safety and efficacy outcomes of double vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a … Continua a leggere l’endpoint composito morte+ospedalizzazione è risultato del 21% più basso con DAT versus TAT (HR 0.79; 95% CI 0.66–0.94).
• Nei pazienti in DAT la trombosi di stent è stata numericamente, ma non significativamente, maggiore mentre l’evenienza di emorragia cerebrale è stata ridotta significativamente del 66%^[4]Capodanno D, Di Maio M, Greco A, et al. Safety and efficacy of double antithrombotic therapy with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation undergoing … Continua a leggere. Per evitare un evento di trombosi di stent è necessario trattare 274 pazienti con TAT, a rischio di tre eventi di bleeding maggiore e una emorragia cerebrale. Inoltre, la trombosi di stent (definita o probabile) è un evento oggi relativamente raro (<1% nei cinque trial sopra riportati). Questo si deve alla migliorata tecnologia degli stent mediata di nuova generazione, in particolare alla loro più veloce reendotelizzazione. Tra le limitazioni delle affermazioni sopra riportate, è necessario precisare che, dei cinque studi di riferimento, tre avevano confrontato una DAT a base di anticoagulanti diretti (DOAC), versus una TAT basata su antagonisti della vitamina K (VKA). Solo WOEST e AUGUSTUS hanno confrontato gruppi omogenei. Soprattutto AUGUSTUS, per il suo disegno fattoriale 2×2 appare il più adatto per un confronto diretto DAT versus TAT. Nei primi 30 giorni l’assunzione di ASA ha determinato una riduzione di eventi ischemici simile all’incremento di eventi emorragici. Tuttavia, concludere che la TAT debba essere estesa a 30 giorni sulla base di questi dati significa sovrastimare il significato delle landmark analysis e il rischio di trombosi di stent (in un’era in cui questo fenomeno è modesto) e sottostimare il peso prognostico degli eventi emorragici.

CONTRO

Mattia Galli, Stefan Agewall, Felicita Andreotti, Robert A Byrne, Andreas Goette, Gerhard Hindricks, Gregory Y H Lip, Tatjana Potpara

Argomenti a sfavore

• I trial di confronto tra DAT e TAT avevano come endpoint primario i sanguinamenti, quindi la numerosità del campione è stata dimensionata per verificare una differenza di bleeding tra i due trattamenti. Per gli eventi ischemici non si può esprimere un giudizio corretto, perchè gli studi sono sottodimensionati per verificare quell’endpoint.
• Gli studi hanno confrontato (tranne AUGUSTUS) una DAT basata su DOAC con una TAT basata su VKA: gli studi avrebbero provato l’ovvio, cioè il minore sanguinamento utilizzando un farmaco più sicuro.
• Negli studi di confronto non sono stati resi noti dettagli importanti sul rischio procedurale e post-procedurale, in particolare se le PCI eseguite avessero o meno caratteristiche di complessità. Una durata della TAT stabilita in base a queste caratteristiche potrebbe avere un suo forte razionale.
• Così appaiono pure importanti le caratteristiche cliniche dei pazienti, in particolare se la presentazione è quella di una sindrome coronarica acuta (ACS), oppure di una sindrome coronarica cronica (CCS). Anche se una analisi per sottogruppi è inficiata da limitata potenza statistica, nei trial di confronto la numerosità degli eventi ischemici in pazienti ACS è stata più elevata di quella osservata in pazienti CCS.
• I dati dello studio AUGUSTUS a 30 giorni sono a favore di TAT per quanto riguarda gli eventi ischemici (con una forbice che si manifesta a partire dal secondo giorno), mentre gli eventi emorragici sono simili nei due gruppi fino al diciassettesimo giorno quando la forbice inizia a manifestarsi a favore di DAT^[5]Lopes RD, Leonardi S, Wojdyla DM, et al. Stent thrombosis in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting in the AUGUSTUS Trial. Circulation 2020;141:781–783..
• Una “landmark analysis” tra 0 e 15 giorni dalla randomizzazione dello studio ENTRUST-AF ha mostrato una riduzione dell’endpoint “net adverse clinical events” (che includeva sia eventi ischemici che emorragici) nel gruppo TAT^[6]Goette A, Eckardt L, Valgimigli M, Lewalter T, Laeis P, Reimitz PE, et al. Clinical risk predictors in atrial fibrillation patients following successful coronary stenting:ENTRUST-AF PCI sub-analysis. … Continua a leggere.
• Più di un terzo dei pazienti trattati con clopidogrel non risponde adeguatamente al farmaco. Associare ASA almeno per il primo mese dopo PCI, quando il rischio di eventi ischemici e di trombosi dello stent è massimo, può avere un favorevole effetto clinico.

Editoriale: è sempre la valutazione del rischio ischemico ed emorragico che deve dettare la durata della triplice terapia antitrombotica.

Sergio Leonardi, Giuseppe Lanzillo [Dipartimento di Medicina Molecolare Università di Pavia; Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia]

La gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti a rivascolarizzazione miocardica percutanea e contestuale indicazione a terapia anticoagulante per fibrillazione atriale (FA), è un argomento di crescente interesse clinico, spesso insidioso. SCA e FA necessitano di terapie antitrombotiche diverse: nel primo caso, infatti, la duplice terapia antiaggregante (DAPT) riduce il rischio di trombosi di stent^[7]Schömig A, et al. A randomised comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronaryartery stents. N Engl J Med 1996; 334:1084–1089.; Leon MB, et al. A clinical … Continua a leggere, mentre nella FA la terapia anti coagulante ha dimostrato una superiorità rispetto alla terapia antiaggregante nel prevenire il cardioembolismo sistemico e in particolare^[8]Connolly S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE … Continua a leggere lo stroke. Entrambi gli approcci aumentano in modo sinergico il rischio emorragico. Tale rischio, oltre che ridurre la qualità di vita, ha dimostrato un significativo impatto sulla mortalità a un anno, aumentandola di circa 4 volte nei pazienti con emorragie maggiori, con un rischio relativo persino più alto di quello legato a un re-infarto del miocardio^[9]Mehran R, et al. Impact of bleeding on mortality after percutaneous coronary intervention results from a patient-level pooled analysis of the REPLACE-2 (randomised evaluation of PCI linking angiomax … Continua a leggere. Nel corso degli anni la durata della triplice terapia antitrombotica (TAT) si è progressivamente ridotta, arrivando a sospendere uno dei farmaci antiaggreganti – tipicamente l’ASA – entro 7 giorni dall’evento indice. Questo “nuovo paradigma” nasce dai risultati di 5 trial sull’argomento: WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, ENTRUST-AF PCI e AUGUSTUS^[10]Dewilde WJ, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled … Continua a leggere. In quest’ottica, il Great Debate intitolato Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting should be limited to 1 week ha cercato di illustrare le posizioni a favore e quelle contrarie a una moderna gestione della terapia antitrombotica in questa particolare categoria di pazienti^[11]De Caterina R, et al. Great Debate: Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting should be limited to 1 week. European Heart Journal 2022;43, … Continua a leggere. Nella meta-analisi coinvolgente gli studi PIONEER-AF PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS e ENTRUST-AF PCI si è assistito a una riduzione degli eventi emorragici clinicamente significativi nel gruppo DOAC + singola terapia antiaggregante piastrinica (SAPT), con un tasso di 17.8 per 100 pazienti-anno, rispetto al gruppo VKA + DAPT – che ha mostrato un rate di 32.8 per 100 pazienti-anno. Il NNT (number needed to treat) per evitare un evento è stato di soli 17 pazienti, con una riduzione degli eventi emorragici concentrata nei primi 6 mesi. Questa meta-analisi, quindi, ha mostrato una riduzione del 44% del rischio di sanguinamenti clinicamente rilevanti [hazard ratio (HR 0.56, 95% CI 0.39–0.80)] senza significativo incremento degli eventi avversi cardiovascolari (HR 1.07; 95% CI 0.94–1.22)^[12]Capodanno D, et al. Safety and efficacy of double antithrombotic therapy with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary … Continua a leggere. Il primo dato che emerge è che la triplice terapia antitrombotica è indicata per prevenire due rischi trombotici distinti. Le perplessità sollevate nel dibattito circa una strategia di TAT molto breve derivano da diversi fattori:

• in primis, il gruppo di confronto per quasi tutti gli studi in questione ha impiegato un regime anticoagulante con antagonisti della vitamina K (VKA) – elemento che di per sé aumenta il rischio emorragico – mentre vi è ormai indicazione a prediligere anticoagulanti orali diretti (DOAC)^[13] Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS.Eur Heart J 2016; 37:2893-2962.. La durate della TAT, inoltre, è stata di gran lunga superiore al cut-off di 30 giorni discusso nel dibattito;
• il trial AUGUSTUS, per il suo disegno fattoriale 2×2, appare il più adatto per un confronto diretto DAT versus TAT. I dati della landmark analysis a 30 giorni sono a favore di TAT per quanto riguarda gli eventi ischemici, mentre gli eventi emorragici sono simili nei due gruppi fino diciassettesimo giorno circa, quando la forbice inizia a manifestarsi a favore di DAT^[14]Lopes RD, et al. Stent thrombosis in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting in the AUGUSTUS Trial.Circulation 2020;141: 781–783.. Nei primi 30 giorni, quindi, l’assunzione di ASA ha determinato una riduzione di eventi ischemici simile all’incremento di eventi emorragici;

• ulteriore fattore da considerare è che la randomizzazione nei trial citati è avvenuta diversi giorni dopo la procedura di rivascolarizzazione indice, quindi quasi tutti i pazienti sono stati sottoposti a una TAT, seppur di breve durata;
• non esistono studi diretti di confronto di una TAT con DOAC per 7 giorni vs una TAT con DOAC per 30 giorni, ovvero tra le strategie terapeutiche maggiormente impiegate nella pratica clinica contemporanea;
• gli aspetti puramente tecnici della procedura di rivascolarizzazione che definiscono la complessità della stessa (e.g., biforcazioni, trattamento del tronco comune, disostruzione di occlusioni totali croniche, numero e diametro di stent impiantati, etc.) non sono adeguatamente descritti e analizzati negli studi in questione;
• particolari categorie di pazienti a elevato rischio trombotico (e.g., pazienti con storia pregressa di trombosi di stent) o emorragico (e.g., pazienti con anemia di grado moderato-severo) spesso non sono arruolati in studi di questo genere: tale fattore limita la generalizzazione dei dati nella pratica clinica. Tutte queste considerazioni, limitano le implicazioni di questa metanalisi.

In conclusione, una TAT oltre i 30 giorni va generalmente evitata e da considerarsi solo in casi molto selezionati, in cui vi sia dimostrazione, per caratteristiche cliniche o procedurali, di elevatissimo rischio trombotico in presenza di rischio emorragico accettabile. Nei pazienti con rischio trombotico elevato e prevalente su quello emorragico, ad esempio con sindrome coronarica acuta trattata con PCI complessa, la triplice terapia antitrombotica può essere assunta per 30 giorni. La sospensione precoce (i.e., a 7 giorni) di uno dei farmaci antiaggreganti va presa in considerazione in pazienti affetti da sindrome coronarica cronica e con profilo di rischio emorragico prevalente su quello trombotico, tra cui la maggior parte dei pazienti con ACS gestiti conservativamente con terapia medica.