Inquadramento

Come noto, la Fractional Flow Reserve (FFR) è di grande utilità nel definire il significato fisiopatologico delle stenosi coronariche e l’utilità di un loro trattamento invasivo. Tuttavia, per valori di FFR compresi tra 0.80 e 0.75 (zona grigia di incertezza) esistono dati controversi su una effettiva utilità dell’angioplastica coronarica (PCI) nel migliorare l’outcome dei pazienti^[1]Kang DY, Ahn JM, Lee CH, et al. Deferred vs.performed revascularization for coronary stenosis with grey-zone fractional flow reserve values: data from the IRIS-FFR registry. Eur Heart J … Continua a leggere. Quando l’FFR presenta valori compresi entro questo intervallo, la misurazione della Riserva coronarica (CFR definita come rapporto tra flusso coronarico in condizioni di iperemia massima diviso per il flusso basale, un indice fisiologico che riflette eventuali limitazioni di flusso della circolazione coronarica incluso il microcircolo) potrebbe offrire un ulteriore elemento di valutazione, il cui effettivo valore prognostico aggiuntivo rimane tuttavia incerto.

Lo studio in esame

L’analisi è stata effettuata sui dati del registro internazionale ILIAS che ha incluso 400 pazienti (età media 64 anni, angina stabile nell’85% dei casi) con stenosi coronariche intermedie e valori di FFR compresi tra 0.75 e 0.80. Di questi, 253 avevano una CFR (misurata con tecnica di termodiluizione o doppler) conservata (>2) e 147 una CFR ridotta (≥2). La scelta di eseguira la PCI era lasciata alla discrezione degli operatori. A un follow-up mediano di 33 mesi, l’outcome primario era costituito dalla “target vessel failure” (TVF), un endpoint composito che includeva morte cardiaca, infarto miocardico su vaso “target” e rivascolarizzazione del vaso “target”. La PCI è stata differita in 210 pazienti (gruppo PCI differita) ed eseguita in 190 (gruppo PCI eseguita). I risultati sono stati confrontati tra i due gruppi correggendo con analisi “propensity score” e dell’“inverse probability weighted analysis”. La TVF è stata simile nei due gruppi (vedi Tabella). Tuttavia, stratificando per CFR, l’esecuzione della PCI si è associata a una minor TVF quando la CFR risultava ridotta (p=0.018) mentre non veniva riscontrata nessuna differenza tra i due gruppi quando la CFR era conservata.

Take home message

Nei pazienti con stenosi coronariche intermedie e valori di FFR compresi tra 0.80 e 0.75, la misurazione della CFR permette di individuare quelli in cui l’esecuzione della PCI diminuisce il rischio di TVF.

Interpretazione dei dati

A spiegazione dei loro dati gli Autori adducono il fatto che la perfusione e la contrattilità miocardica dipendono dal flusso, coronarico: non stupisce quindi che il beneficio della PCI nell’aumentare il flusso, sia soprattutto evidente in presenza di una CFR depressa. Inoltre, il significato funzionale di una stenosi potrebbe essere sottostimato in presenza di una riserva coronarica di flusso ridotta, che limiterebbe la risposta di massima iperemia indotta dall’adenosina. Tra le limitazioni riconosciute dagli Autori va menzionata la natura osservazionale dello studio che, nonostante gli accorgimenti statistici adottati, non esclude un bias di selezione nell’esecuzione o meno della PCI e di conseguenza nei risultati dello studio. Inoltre va segnalata la mancanza di informazioni sulla terapia medica adottata e sulla presenza o meno di angina nei pazienti inclusi nell’analisi. Queste osservazioni inducono ad avere molta cautela nella interpretazione dei dati.

Editoriale

Coronary flow reserve nei pazienti con valori intermedi di FFR: “should we defer more?” nuovi insights dal Registro ILIAS.

Francesco Bruno

Division of Cardiology, Città della Salute e della Scienza, University of Turin, Italy; Royal Brompton & Harefield Hospitals, Imperial College and King’s College, London, UK

La fractional flow reserve (FFR) è un indice fisiologico invasivo che definisce una stenosi coronarica epicardica funzionalmente significativa, e il suo uso nella valutazione di lesioni coronariche intermedie, da sottoporre a rivascolarizzazione, fornisce risultati clinici migliori rispetto alla rivascolarizzazione guidata dalla sola valutazione angiografica^[2]Zimmermann FM, Ferrara A, Johnson NP, et al. Deferral vs. performance of percutaneous coronary intervention of functionally non- significant coronary stenosis: 15-year follow-up of the DEFER trial. … Continua a leggere ^[3]van Nunen LX, Zimmermann FM, Tonino PA, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guidance of PCI inpatients with multivessel coronary artery disease (FAME): 5-year follow-up of a … Continua a leggere ^[4]Xaplanteris P, Fournier S, Pijls NHJ, et al. Five-year outcomes with PCI guided by fractional flowreserve. N Engl J Med.2018;379:250–259. ^[5]Bruno F, D’Ascenzo F, Marengo G, et al. Fractional flow reserve guided versus angiographic guided surgical revascularization: A meta-analysis. Catheter Cardiovasc Interv. 2021 Jul … Continua a leggere. L’uso dell’FFR per guidare la PCI è supportato dalle attuali Linee Guida e il valore di cut-off al di sotto del quale è raccomandato rivascolarizzare una lesione è 0.80^[6]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87–165. ^[7]Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart … Continua a leggere. Tuttavia, quando il valore di FFR è intermedio (0,75-0,80), il valore prognostico della PCI, rispetto al trattamento medico, rimane controverso^[8]Kang DY, Ahn JM, Lee CH, et al. Deferred vs. performed revascularization for coronary stenosis with grey-zone fractional flow reserve values: data from the IRIS-FFR registry. Eur Heart J. … Continua a leggere ^[9]Johnson NP, Matsuo H, Nakayama M, et al. Combined pressure and flow measurements to guide treatment of coronary stenoses. J Am Coll Cardiol Intv. 2021;14:1904–1913.. La coronary flow reserve (CFR), definita come il flusso sanguigno coronarico massimo diviso per il flusso di controllo a riposo, è un indice fisiologico che riflette le limitazioni del flusso attraverso l’intero sistema di circolazione coronarica, compreso il microcircolo. Il valore prognostico della CFR e le sue ulteriori implicazioni prognostiche, rispetto all’FFR, sono state riportate costantemente in letteratura^[10]Lee JM, Choi KH, Hwang D, et al. Prognostic implication of thermodilution coronary flow reserve in patients undergoing fractional flow reserve measurement. J Am Coll Cardiol Intv. 2018;11:1423–1433.. Il suo impiego routinario in un approccio “full-physiology”, tuttavia, è ancora limitato, principalmente legato alla disponibilità delle sonde intracoronariche che permettono la valutazione funzionale completa, all’aumentato tempo di procedura e alla poca expertise da parte degli operatori. Nello studio di Kim et al, gli Autori hanno selezionato dal registro retrospettivo internazionale e multicentrico ILIAS 400 pazienti (412 vasi coronarici) sottoposti a coronarografia e valutazione funzionale con stenosi coronariche con valori di FFR tra 0.75 e 0.80^[11]Kim J, Shin D, Lee JM, et al. ILIAS Registry Investigators. Differential Prognostic Value of Revascularization for Coronary Stenosis With Intermediate FFR by Coronary Flow Reserve. JACC Cardiovasc … Continua a leggere. I pazienti sono stati suddivisi in base ai valori di CFR in gruppo “CFR preserved (CFR>2, 253 pazienti) e gruppo “CFR depressed” (CFR<2, 147 pazienti) e, al loro interno, ulteriormente in base al trattamento in gruppo “deferred PCI” e “performed PCI”. L’outcome primario era l’endpoint target vessel failure (TVF), un endpoint composito di morte cardiaca, target vessel infarto miocardico e target vessel rivascolarizzazione. A un follow-up mediano di 33 mesi, nella popolazione generale (400 pazienti) non si sono osservate differenze significative nell’incidenza di TVF tra pazienti che venivano sottoposti a PCI (performed PCI group), rispetto a pazienti non sottoposti a PCI (deferred PCI group). Andando ad analizzare per valori di CFR, nel gruppo “CFR preserved” (CFR>2) non vi era alcuna differenza tra pazienti sottoposti a PCI e terapia medica per quanto riguarda sia TVF che tutti gli endpoint secondari di morte per tutte le cause, morte cardiovascolare, infarto miocardico, e rivascolarizzazione miocardica. Al contrario, nel gruppo “CFR depressed” (CFR<2) si è osservato un significativo aumento di incidenza di TVF e TVR nel gruppo non sottoposto a PCI (HR multivariato 4.93, 95% IC 1.31-18.53 per TVF e HR multivariato 6.99, 95% IC 1.28-38.19 per TVR). Infine, è stata osservata un’interazione significativa per l’outcome primario TVF tra CFR e strategia di trattamento (performed PCI vs deferred PCI). I risultati di questo studio, quindi, suggeriscono che, in pazienti con stenosi coronariche con valori intermedi di FFR (0.75-0.80), la valutazione della CFR può aggiungere un’importante informazione prognostica, suggerendo di effettuare PCI nel caso la CFR sia <2, mentre nel caso sia normale, si potrebbe optare per una terapia medica senza eseguire PCI, senza avere un’incidenza maggiore di eventi avversi al follow-up. Alcune limitazioni, tuttavia, devono essere prese in considerazione e attentamente analizzate.

A) Osservando le caratteristiche cliniche dei pazienti dello studio, notiamo che l’età media è di 65 anni, con circa 80% di prevalenza di uomini e frazione di eiezioni media del 61%. L’applicabilità dei risultati di questo studio è pertanto da confermare in popolazioni più anziane, nella popolazione femminile e in pazienti con frazione di eiezione ridotta.

B) Quasi il 90% dei pazienti esaminati aveva come presentazione una sindrome coronarica cronica e i risultati di questo studio non possono essere generalizzati a contesti di sindrome coronarica acuta.

C) L’incidenza di eventi al follow-up e la numerosità campionaria, specialmente della popolazione con CFR<2, è molto bassa e questo si riflette sull’ampiezza degli intervalli di confidenza delle analisi multivariate e di conseguenza sull’affidabilità statistica dei risultati.

D) Sebbene sia stata utilizzata un’analisi multivariata e un’analisi di propensity score con metodo di inverse probability treatment weighting (IPTW), non essendo uno studio randomizzato, la possibilità che vi siano dei residui fattori confondenti non può essere completamente esclusa.

E) Anche in questo studio si conferma la completa non differenza tra PCI e terapia medica nella cardiopatia ischemica stabile per quanto riguarda gli endpoint “hard” di mortalità per tutte le cause e cardiovascolare.

In conclusione, nei pazienti con FFR intermedio (0,75-0,80), il valore prognostico della strategia di trattamento differisce in base alla CFR, con un’interazione significativa. In questo gruppo di pazienti, la PCI è associata a un minor rischio di TVF quando la CFR è ridotta (<2.0). Al contrario, non sono state osservate differenze di TVF tra PCI o sola terapia medica quando la CFR è conservata (>2.0). La CFR potrebbe essere utilizzata come ulteriore strumento di stratificazione del rischio per determinare le strategie di trattamento nei pazienti con FFR intermedio. In questo modo, si potrebbe evitare di eseguire una PCI nei pazienti con FFR tra 0.75-0.80 con una CFR normale senza avere un aumentato rischio di eventi avversi al follow-up. Studi futuri randomizzati dovranno confermare questa ipotesi, che al momento rimane comunque speculativa e valida solo nel subset di pazienti analizzati nello studio in oggetto.