L’associazione di amiloidosi cardiaca alla stenosi aortica nel paziente anziano può compromettere l’esito dell’intervento di TAVI?

Inquadramento

L’amiloidosi cardiaca è un processo infiltrativo causato dalla deposizione nel tessuto miocardico di fibrille di amiloide, di cui la più frequentemente riscontrata, nel paziente anziano, è legata a depositi di transtiretina (TTR). La diagnosi è semplice e si basa su una scintigrafia ossea con tecnezio DPD (99mTc-3,3-difosfono-1,2-acido propano dicarbossilico). Nel 9-16% dei pazienti con stenosi aortica (SA) candidati a sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI) sono stati documentati depositi di amiloide e, secondo alcuni studi, tale riscontro potrebbe compromettere il risultato a lungo termine della procedura, in quanto la coesistenza di tale patologia può influenzare negativamente la prognosi. Ulteriori dati sull’associazione tra SA dell’anziano candidato a TAVI e amiloidosi cardiaca sono importanti per definire l’utilità (o eventuale futilità) del trattamento della patologia valvolare.

Lo studio in esame

Gli Autori hanno studiato 407 pazienti con età media di 83.4 anni (di cui la metà di sesso maschile), con SA severa, osservati in due ospedali inglesi e uno austriaco e inviati per valutazione terapeutica ai rispettivi Heart Team. La scintigrafia con tecnezio DPD è risultata positiva in 48 pazienti (1 solo paziente aveva una amiloidosi tipo AL mentre tutti gli altri da accumulo di TTR). I pazienti con amiloidosi cardiaca avevano un’età piu avanzata, valori più elevati di NTproBNP e di troponina ad alta sensibilità, più frequentemente SA “low-flow low-gradient” e un maggior grado di ipertrofia ventricolare e disfunzione diastolica rispetto a quelli con sola SA. È stato definito uno score per la diagnosi di amiloidosi cardiaca (vedi Tabella) basato su un punteggio costituito da variabili cliniche, elettrocardiografiche e di laboratorio, con elevato potere discriminativo per la presenza o meno di amiloidosi cardiaca (area sotto la curva ROC 0.86, 95%CI 0.78- 0.94, p<0.001). La decisione dell’Heart Team è stata quella di avviare a TAVI 333 pazienti (81.6%), alla chirurgia 10 pazienti (2.5%) e al trattamento medico 65 pazienti (15.9%). A un follow-up di circa 2 anni (mediana 1.7 anni) il 23% dei pazienti era deceduto con percentuali maggiori per chi presentava un quadro di amiloidosi cardiaca (24.5%), rispetto a chi non lo aveva (13.9%, p=0.05). L’intervento di TAVI migliorava la prognosi in entrambe le condizioni. Tra i pazienti sottoposti a sostituzione valvolare, la mortalità a un anno è stata del 16.2% in quelli con amiloidosi cardiaca (54.5% in quelli in terapia medica) e 10.8% in quelli senza amiloidosi cardiaca (31.5% per quelli in terapia medica).><0.001). La decisione dell’Heart Team è stata quella di avviare a TAVI 333 pazienti (81.6%), alla chirurgia 10 pazienti (2.5%) e al trattamento medico 65 pazienti (15.9%). A un follow-up di circa 2 anni (mediana 1.7 anni) il 23% dei pazienti era deceduto con percentuali maggiori per chi presentava un quadro di amiloidosi cardiaca (24.5%), rispetto a chi non lo aveva (13.9%, p=0.05). L’intervento di TAVI migliorava la prognosi in entrambe le condizioni. Tra i pazienti sottoposti a sostituzione valvolare, la mortalità a un anno è stata del 16.2% in quelli con amiloidosi cardiaca (54.5% in quelli in terapia medica) e 10.8% in quelli senza amiloidosi cardiaca (31.5% per quelli in terapia medica).

Take home message

L’associazione di amiloidosi cardiaca alla SA, nel paziente anziano, è abbastanza frequente e va sospettata e indagata in presenza di alcuni semplici rilievi clinici, elettrocardiografici ed ecocardiografici. La presenza di amiloidosi cardiaca conferisce una prognosi peggiore alla SA se non sottoposta a TAVI. La procedura di TAVI sembra efficace, a distanza, anche nei pazienti che presentano amiloidosi cardiaca.

Interpretazione dei dati

La problematica affrontata è di grande rilevanza clinica. Molto interessante lo score per la diagnosi che può essere utile per indirizzare o meno i pazienti verso un approfondimento diagnostico con scintigrafia ossea (vedi Tabella). La conclusione che i pazienti, in cui sia presente una associazione tra amiloidosi cardiaca e SA, abbiano un beneficio clinico dalla procedura TAVI necessita tuttavia di ulteriori conferme. È evidente che i pazienti, più compromessi con amiloidosi cardiaca, non fossero stati considerati dall’Heart Team come candidati all’intervento di TAVI e lasciati in terapia medica. Il confronto quindi, tra chi ha avuto la procedura TAVI e chi no, appare inficiato da un bias di fondo, che l’analisi multivariata non riesce completamente ad annullare.

L’opinione di Francesco Saia

Unità Operativa di Cardiologia Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna.

L’articolo di Nitsche e collaboratori affronta un tema di grande interesse clinico: la coesistenza di SA e amiloidosi cardiaca. Al netto di eventuali considerazioni su potenziali connessioni fisiopatologiche tra le due entità, al momento ampiamente speculative^[1]Ternacle J, Krapf L, Mohty D, et al. Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2019;74:2638–51, resta la presenza di un’associazione clinica molto più frequente di quanto si ritenesse in passato, motivata principalmente dal marcato aumento di incidenza di entrambe le patologie con l’avanzare dell’età. Questo è particolarmente vero per l’amiloidosi senile, wild type, relata all’infiltrazione di TTR. Il riscontro di amiloidosi cardiaca in pazienti con SA severa sintomatica candidati a intervento di sostituzione valvolare pone seri interrogativi sul rischio operatorio ma, soprattutto, sul rischio di futilità dell’intervento stesso. La TAVI offre infatti un’opportunità di trattamento della stenosi valvolare associata a un basso rischio perioperatorio, candidandosi come strategia preferenziale (rispetto alla sostituzione valvolare chirurgica) nei pazienti ad alto rischio, in generale, e quindi anche in coloro con amiloidosi cardiaca. Resta, però, sul terreno l’interrogativo rispetto alla futilità del trattamento, ovvero alla possibilità che la TAVI non modifichi significativamente la prognosi in pazienti nei quali questa potrebbe essere pesantemente condizionata dalla patologia amiloidotica. È infatti noto che pazienti con amiloidosi presentano più spesso un quadro di SAo low-flow low-gradient o paradoxical low-flow low-gradient, una più grave e meno reversibile disfunzione diastolica, ma anche sistolica e un quadro clinico di presentazione complessivamente più grave. Gli interrogativi aperti sono quindi i seguenti:

• in quali pazienti con SAo severa dobbiamo sospettare e ricercare un’amiloidosi cardiaca;
• una volta identificata la concomitanza di SAo severa e amiloidosi cardiaca, qual è la strategia terapeutica da perseguire.

Lo studio di Nitsche e colleghi, pur con i limiti dovuti ad assenza di randomizzazione, offre alcune risposte a entrambi gli interrogativi. In linea con altri studi^[2]Scully PR, Patel KP, Treibel TA, et al. Prevalence and outcome of dual aortic stenosis and cardiac amyloid pathology in patients referred for transcatheter aortic valve implantation. European Heart … Continua a leggere, si documenta come la sostituzione valvolare aortica, e in particolare la TAVI, rispetto alla terapia medica sia una metodica in grado di migliorare nettamente la prognosi quoad vitam a breve termine dei pazienti con amiloidosi cardiaca e stenosi aortica, rendendola simile a quella dei pazienti senza amiloidosi cardiaca trattati allo stesso modo. Quindi, dall’analisi della letteratura attualmente disponibile non ci sono elementi per negare la TAVI a pazienti con amiloidosi cardiaca e SA severa candidati dall’Heart Team a ricevere questo trattamento. Lo studio, inoltre, propone uno score di facile applicazione clinica per lo screening di pazienti con stenosi aortica, al fine di selezionare coloro da avviare a scintigrafia ossea con tecnezio DPD, esame cardine per la diagnosi di amiloidosi cardiaca TTR. Questo score, denominato RAISE, espande e in qualche modo sistematizza il già noto concetto di “red flags”, ovvero di riscontri clinici, elettrocardiografici ed ecocardiografici suggestivi per amiloidosi^[3]Longhi S, Lorenzini M, Gagliardi C, et al. Coexistence of Degenerative Aortic Stenosis and Wild-Type Transthyretin Related Cardiac Amyloidosis JACC Cardiovasc Imaging. 2016;9:325-7. Restano a questo punto altri interrogativi, cioè: quanto applicabile è nella pratica clinica questo score? Come può la diagnosi di amiloidosi cardiaca incidere sulle scelte terapeutiche, posto che la sostituzione valvolare resta la terapia di prima scelta? Ci sono parametri che possono indicare la futilità della sostituzione valvolare in pazienti con amiloidosi cardiaca? Sono necessarie ulteriori ricerche per rispondere a questi importanti interrogativi ma porre una diagnosi corretta nel maggior numero possibile di pazienti rappresenterebbe un primo fondamentale passo in questa direzione. Lo score, con entrambi i cutoff di ≥2 e ≥3, possiederebbe discreta sensibilità e specificità ma, nel primo caso (≥2), la sola presenza di blocco di branca destra, ad esempio, sarebbe sufficiente per giustificare la richiesta di una scintigrafia ossea, nel secondo (≥3) l’accuratezza diagnostica è maggiore ma al prezzo di una bassa sensibilità diagnostica. Nel complesso, sembra necessario affinare ulteriormente il potere predittivo di questo score prima di poterlo applicare su larga scala. Secondo, occorrerà confermare a medio-lungo termine l’impatto prognostico favorevole della sostituzione valvolare, perché l’amiloidosi può divenire progressivamente dominante sul piano clinico, ma anche perché esistono ipotesi di infiltrazione di amiloide nelle cuspidi delle protesi valvolari e quindi di degenerazione più precoce. In vero, alcuni studi hanno documentato in questi soggetti un’incidenza più elevata di nuovi ricoveri per scompenso cardiaco, dovuti alla cardiomiopatia amiloidotica^[4]Rosenblum H, Masri A, Narotsky DL, et al. Unveiling outcomes in coexisting severe aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis. European Journal of Heart Failure 2020; in press … Continua a leggere. Poi, bisognerà verificare se trattamenti specifici per l’amiloidosi (ad esempio il tafamidis) sono o meno in grado di arrestare o invertire questi processi. Nel frattempo, la chiave di volta sembra essere il giudizio dell’Heart Team, chiamato a soppesare tutti gli elementi a propria disposizione per poter indicare il miglior trattamento per ogni paziente, che sarà più spesso la TAVI e, purtroppo, anche controindicare trattamenti invasivi qualora vi siano degli elementi di gravità clinica tali da suggerire comunque una prognosi avversa a breve termine.