Pallone medicato 0 des nelle lesioni coronariche non complesse?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

L’uso del pallone medicato (DCB) che trasferisce il farmaco alla parete arteriosa tramite una matrice lipofilica, raccomandato dalle Linee Guida per il trattamento delle ristenosi intra- stent ^[1]Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2019;40: 87-165.. Benché esso sia utilizzato anche per dilatare stenosi “de novo”, soprattutto in piccoli vasi^[2]Jeger RV, Farah A, Ohlow MA, et al. Long-term efficacy and safety of drug-coated balloons versus drug-eluting stents for small coronary artery disease (BASKET-SMALL 2): 3-year follow-up of a … Continua a leggere, non vi sono studi randomizzati sufficientemente numerosi per un confronto con l’impianto di stent medicato.

Lo studio in esame

REC-CAGEFREE é uno studio randomizzato, in aperto, condotto in 43 centri della Cina. Dopo una iniziale pre-dilatazione, eseguita per lo pit. con palloni “cutting” 0 “scoring”, ritenuta efficace (definita come assenza di dissezioni di tipo D, E, F € complicazioni comportanti il termine della PCl, presenza di flusso TIMI di grado Ill e stenosi residua <30%) i pazienti con coronaropatia non complessa (con vasi di qualunque diametro) sono stati assegnati (con una Stratificazione per centro) a PCI con DCB ricoperto di paclitaxel (ed eventuale rescue con impianto di DES al sirolimus), oppure a PCI con stenting (impianto di DES al sirolimus). Il 21% dei pazienti inizialmente inclusi, come potenziali candidati, sono stati esclusi perché la dilatazione non era stata giudicata efficace. Una coronaropatia era considerata non complessa se includeva 1 02 lesioni di lunghezza <60 mm, che non fossero biforcazioni con il necessario trattamento dei 2 vasi, non occlusioni totali, non lesioni necessitanti di aterectomia, non lesioni del tronco comune o di graft venosi. Venivano inoltre esclusi i pazienti con shock cardiogeno e quelli con ristenosi intrastent. Il trial € stato disegnato come studio di non- inferiorita di DCB rispetto a DES, con un margine stabilito a 2.68% sul limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% della differenza riscontrata tra i due trattamenti per un primary endpoint (“device-oriented composite endpoint”) costituito dal composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico correlato al vaso target e rivascolarizzazione su base clinica e fisiopatologica (FFR positiva) a 24 mesi. Tra il febbraio 2021 e il maggio 2022, sono stati arruolati 2.272 pazienti, di cui 1.133 randomizzati al gruppo DCB e 1.139 al gruppo DES. Leta mediana era 62 anni, 69% erano maschi, 27% diabetici, |’8% aveva esiti di infarto miocardico e il Syntax score mediano era 7; 106 pazienti 9.4%) del gruppo DCB hanno ricevuto un “rescue DES”, generalmente (82%) per presenza di dissezione di grado D,E,F. A 24 mesi l’endpoint primario si é verificato nel 6,4% dei pazienti DCB e nel 3.4% dei pazienti DES (ifferenza di rischio 3.04%, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% di 4.52%; p di non-inferiorita =0.65). Il criterio di non-inferiorita per DCB non é stato quindi raggiunto. Le incidenze di eventi relativi alle variabili che componevano il primary endpoint sono riportate nella Tabella. E stata osservata una occlusione acuta di vaso in un solo paziente del gruppo DES. Si é verificato un infarto periprocedurale nello 0.9% dei 1.133 pazienti del gruppo DCB e nello 0.8% dei pazienti del gruppo DES.

Take home message

Nei pazienti con coronaropatia non complessa, una strategia di utilizzo di pallone medicato (con eventuale impianto di “rescue DES”) non ha raggiunto la non-inferiorita rispetto a una strategia basata sull’utilizzo di DES al sirolimus per un endpoint composito “device-oriented” a 2 anni. Limpianto di DES rimane il trattamento da preferire per questa tipologia di pazienti.

Interpretazione dei dati

“Leave nothing behind” è il razionale alla base dell’utilizzo dei DCB, rispetto all’uso convenzionale dei DES nel trattamento delle lesioni “de novo”^[3]Yerasi C, Case BC, Forrestal Bu, et al. Drug-coated balloon for de novo coronary artery disease: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020; 75: 1061-73.. Tale strategia non comporta il rischio di trombosi – anche tardiva – dello stent, e può permettere una minor durata della doppia terapia antiaggregante, rispettando la fisiologia vascolare ed eliminando la problematica relativa alla permanenza a lungo termine di metallo all’interno della parete arteriosa. Tuttavia, lo studio REC-CAGEFREE raffredda l’entusiasmo riguardo l’utilizzo di questa strategia, che non ha raggiunto la non-inferiorità rispetto alla prassi consolidata di impiantare DES dopo la iniziale predilatazione. La differenza tra le due strategie ha riguardato soprattutto la necessita di una nuova rivascolarizzazione, ma non va sottovalutata la differenza numerica di mortalita cardiovascolare a vantaggio dell’utilizzo di DES che ha fallito di poco la significativita statistica. Gli Autori sottolineano come, nell’analisi dei sottogruppi, una interazione significativa si sia manifestata, per quanto riguarda la dimensione dei vasi trattati, con una ampia differenza (& punti percentuale) a vantaggio dell’impianto di DES (HR 3.04, 95% Cl 1.72-5.38) quando il diametro vasale era =3 mm, mentre sono stati osservati risultati pressoché analoghi nei due gruppi (HR 1.17, 95% Cl 0.67-2.05) per vasi di minori dimensioni (diametro <3 mm). Benché questa sia un’analisi solo indicativa e generatrice di ipotesi, essa conferma i dati dello studio BASKET-SMALL 2 che aveva dimostrato la non-inferiorita di DCB versus impianto di DES, in 758 pazienti con lesioni “de novo” di piccoli vasi coronarici seguiti per 3 anni dopo la procedura^[4]Jeger RV, Farah A, Ohlow MA, et al. Long-term efficacy and safety of drug-coated balloons versus drug-eluting stents for small coronary artery disease (BASKET-SMALL 2): 3-year follow-up of a … Continua a leggere.

Editoriale: “È realmente immaginabile un futuro senza l’utilizzo di DES?”

A cura di: Bernardo Cortese, Marco Frazzetto

Harrington Heart & Vascular Institute, University Hospitals, Cleveland, Ohio, USA; Fondazione Ricerca e Innovazione Cardiovascolare, Milano, Italy 5DCB Academy, Milano, Italy

L’utilizzo dei palloni medicati (DCB) é disponibile da oltre un decennio. Dopo essersi affermati come valida alternativa nella ristenosi intrastent prima in Europa e Asia, e pil. recentemente negli USA, l’impiego di questa tecnologia nelle lesioni coronariche native é ancora dibattuto^[5]Vrints, C, Andreotti, F, Koskinas, et al. ESC Scientific Document Group (2024). 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. European heart journal, 45(36), 3415-3537.; Yeh … Continua a leggere. Gli studi condotti nella valutazione dei palloni medicati in stenosi coronariche de novo sono stati focalizzati sul trattamento della patologia dei piccoli vasi, con trial randomizzati di piccole dimensioni che ne hanno testato l’impiego su vasi epicardici di grandi dimensioni ^[6]3) Jeger RV, Farah A, Ohlow, MA, et al. Long-term efficacy and safety of drug-coated balloons versus drug-eluting stents for small coronary artery disease (BASKET-SMALL 2): 3-year follow-up of a … Continua a leggere.

Recentemente in The Lancet, sono stati pubblicati da Chao Gao et al. i risultati del trial clinico randomizzato di non-inferiorita, open- label e di ampie dimensioni campionarie REC- CAGE FREE I ^[7]Gao C, He X, Ouyang F, et al. Drug-coated balloon angioplasty with rescue stenting versus intended stenting for the treatment of patients with de novo coronary artery lesions (REC- CAGEFREE I): an … Continua a leggere.

Il trial confronta una strategia di rivascolarizzazione con stent medicato (DES) con una basata sull’utilizzo di DCB al paclitaxel ed eventuale “rescue” stenting. | soggetti erano affetti da lesioni coronariche de novo non complesse e lo studio si é interamente svolto presso centri cinesi. Gli stessi dispositivi utilizzati, il DCB al paclitaxel Swide e il DES al sirolimus Firebird 2, sono di largo utilizzo in Cina ma scarsamente impiegati altrove (il DCB é impiegato solo in Asia e peraltro manca di studi preliminari su animale e uomo). Il trial mirava a dimostrare la non-inferiorita del DCB rispetto a un endpoint primario composito comprendente la mortalita cardiovascolare, |’infarto miocardico del vaso trattato (TV-MD) e la rivascolarizzazione della lesione trattata, basata su criteri clinici e di fisiologia coronarica (CPI-TLR) con follow- up a 24 mesi. La randomizzazione aweniva dopo aver eseguito una pre-dilatazione ritenuta di successo da un comitato di eleggibilita. | pazienti non idonei venivano arruolati in un registro differente per ridurre i tassi di crossover a DES. II numero finale di pazienti arruolati per l’analisi intention-to-treat (ITT) é stato di 2.272. Tutti i pazienti erano di etnia cinese, con un’eta mediana di 62 anni, di cui il 30.7% (698) di sesso fernminile. Limpiego di palloni cutting o scoring €é stato alto, attestandosi al 64.5% (1.631) delle lesioni. Inoltre, il tasso finale di “rescue” 0 “bailout” stenting nel gruppo DCB é stato del 9.4% (n=106) similarmente ad atri studi^[8]Leone PP, Heang TM, Yan LC, et al. on behalf of the EASTBOURNE investigators. Two- year outcomes of sirolimus- coated balloon angioplasty for coronary artery disease: the EASTBOURNE Registry. … Continua a leggere.

ll DCB testato, a un follow-up di 2 anni, non ha raggiunto la non-inferiorita rispetto al DES con un’occorrenza dell’endpoint composito primario nei due gruppi del 6.4% (n=72) e 3.4% (n=38), rispettivamente. Il margine di non-inferiorita sarebbe stato raggiunto se la differenza fra le frequenze dell’endpoint composito primario fosse stata inferiore del 2.86%, attestandosi invece al 3.04% (upper boundary of the one- sided 95% Cl 4.52; pnon-inferiority=0.65). A trainare l’endpoint composito primario é stata la componente CPI-TLR, non essendoci alcuna differenza fra i due gruppi in termini di TV-MI e mortalita cardiovascolare. Inoltre, il tasso di eventi nel gruppo DES é stato inaspettatamente basso: era stimato inizialmente al 6.7% mentre € occorso nel 3.4%, un vero miss nel disegno dello studio e nel calcolo del campione statistico. E poi necessario enfatizzare come i soggetti arruolati fossero affetti da una patologia coronarica non complessa. Ad esempio, solo il 27.2% delle lesioni trattate riguardava il tratto prossimale dell’arteria discendente anteriore, ed erano pochissime le lesioni tipo B2/C. Circa la meta delle lesioni trattate erano localizzate in vasi con calibro maggiore di 3 mm^[9]Fezzi S, Giacoppo D, Fahrni G, et al. Assessment of long-term clinical outcomes of de Novo DCB peRformance: a cOmprehensive, individual patient data Meta- Analysis of ranDomized clinical triAls: the … Continua a leggere.

E’ importante sottolineare come vi sia stata una marcata differenza, in termini di endpoint composito primario, frale due differenti strategie per vasi di grande calibro (7.5% nel gruppo DCB vs 2.5% nel gruppo DES) mentre non si é evidenziata alcuna differenza statisticamente significativa nei vasi di piccolo calibro (5.1% nel gruppo DCB vs 4.4% nel gruppo DES). Tali evidenze si allineano con i risultati di precedenti trial condotti sulla malattia aterosclerotica de novo dei piccoli vasi®. Il tasso di crossover ha sicuramente inciso nell’analisi finale della popolazione ITT, come evidenziato dai risultati dell’analisi di sensibilita nella popolazione “as treated” dove la differenza in termini di endpoint composito primario si é ridotta al 2% (6% vs 4%) fra i due gruppi, senza raggiungere una differenza statisticamente _ significativa. Infine, l’utilizzo di imaging intracoronarico (VUS o OCT) é stato inaspettatamente basso (10.3% del totale dei soggetti arruolati), facendo ipotizzare come un importante incremento del suo impiego avrebbe potuto migliorare i risultati nel gruppo DCB.

Il presente trial mostra come sia complesso, attualmente, migliorare o imitare i risultati degli stent medicati quando questi vengono impiegati in lesioni semplici e vasi di grosso calibro. In realta pero, i pazienti arruolati in questo studio discostano notevolmente da quelli trattati nella pratica clinica comune nei laboratori di emodinamica, dove le lesioni sono spesso Calcifiche, piu lunghe e vengono trattate biforcazioni complesse, tutti setting dove il DES € associato a un tasso di eventi più alto.

Saranno cruciali da valutare i risultati a lungo termine (degno di nota é che gli Autori hanno annunciato un follow-up esteso sino a 10 anni) per determinare se la presenza di uno scaffold metallico potrà gradualmente incrementare il numero di eventi nel corso degli anni a favore di una strategia “cage-free”. Infatti, numerosi studi mostrano come i DES di ultima generazione abbiano un tasso di eventi annuo che non cessa mai, attestandosi tra 1-3.3%/anno fino a un follow up di almeno 10 anni. La recentemente pubblicata patient-level meta- analysis ANDROMEDA ha mostrato una riduzione di eventi nel braccio paclitaxel-DCB vs DES a 3 anni di distanza, in vasi di calibro fino a 3 mm.

Dall’analisi dei presenti risultati e da precedenti evidenze appare chiaro che |’utilizzo dei DCB nelle lesioni coronariche de novo debba muoversi e proiettarsi verso il trattamento dei vasi nativi, disegnando trial randomizzati ad hoc con adeguata potenza statistica per favorire l’adozione di tale tecnologia su larga scala. Lo studio TRANSFORM Il, che nel mese di Febbraio 2025 ha arruolato >80% dei 1.825 pazienti pianificati, sta arruolando pazienti con lesioni coronariche de novo pil complesse con confronto diretto tra pallone medicato al sirolimus vs DES: questa sara la nuova sfida per i DCB^[10]Greco A, Sciahbasi A, Abizaid A, et al. Sirolimus-coated balloon versus everolimus-eluting stent in de novo coronary artery disease: Rationale and design of the TRANSFORM Il randomized clinical … Continua a leggere.