Pazienti asintomatici con stenosi aortica severa e fibrosi miocardica: gruppo a rischio da operare precocemente?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

L’intervento di sostituzione valvolare aortica rimane controverso nei pazienti asintomatici con stenosi valvolare aortica severa. Tra questi pazienti vi sono alcuni che, in base ad alcune caratteristiche strumentali o laboratoristiche, potrebbero essere a maggior rischio di sviluppare uno scompenso cardiaco o di avere un outcome sfavorevole. La presenza di fibrosi miocardica è stata descritta come variabile predittiva di mortalità in questa popolazione^[1]Musa TA, Treibel TA, Vassiliou VS, et al. Myocardial scar and mortality in severe aortic stenosis. Circulation. 2018;138(18):1935-1947. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032839. Non vi sono studi che abbiano sinora studiato gli effetti di un intervento precoce. Lo studio EVOLVED (The Early Valve Replacement Guided by Biomarkers of Left Ventricular Decompen- sation in Asymptomatic Patients with Severe Aortic Stenosis) è stato condotto per colmare questa lacuna conoscitiva.

Lo studio in esame

l trial, condotto in 24 centri in Gran Bretagna e Australia ha randomizzato, tra l’agosto 2017 e l’ottobre 2022, 224 pazienti asintomatici con stenosi aortica severa (velocità di picco ≥4.0 m/s oppure 3.5 m/s e un’area valvolare indicizzata <0.6 cm2/m2) a sostituzione valvolare aortica (n=113), oppure a “standard of care” secondo le Linee Guida (n=111). Erano rappresentati criteri di esclusione da FE <50%, altra valvulopatia associata, GFR <30 mL/min/1.73 m2, controindicazioni a studio MRI. I pazienti potenziali candidati allo studio venivano selezionati in base a presenza di ipertrofia ventricolare sinistra o a troponina I elevata (valori >6 ng/L); 275 pazienti con una di queste caratteristiche sono stati sottoposti a MRI e 224 che presentavano fibrosi intra-miocardica sono stati inclusi nello studio randomizzato. Lo studio è stato concepito sulla base di una superiorità dell’intervento (ipotesi di 13.4% di eventi compresi nell’endpoint composito) rispetto allo standard of care (ipotesi di 25% di eventi) a un follow-up di almeno 1 anno per l’ultimo paziente inserito nel trial. L’iniziale numerosità di campione (356 pazienti) è stata ridimensionata dopo l’epidemia di Covid. L’età media dei pazienti era 73 anni, un terzo circa erano donne, la FE media era 68%. Nel gruppo sottoposto a intervento, 26 sono stati sottoposti a TAVI e 80 a chirurgia, mentre 7 pazienti non hanno ricevuto l’intervento, di cui 6 per decesso pre-operatorio. Nel gruppo standard of care è stato eseguito un intervento in 85 pazienti, primariamente per comparsa di sintomi. A un follow-up mediano di 42 mesi, l’endpoint primario (composito di morte per ogni causa e ospedalizzazione non programmata per causa cardiaca) è stato raggiunto nel 18% dei pazienti randomizzati a intervento e nel 23% dei pazienti randomizzati a “standard of care” (hazard ratio, 0,79 [95% CI, 0,44-1,43]). La Tabella mostra le differenze osservate nelle componenti dell’endpoint composito e in alcuni endpoint secondari. 

Take home message

Nei pazienti asintomatici con stenosi aortica severa e fibrosi miocardica alla MRI, un intervento precoce non ha un effetto dimostrabile su un endpoint composito di mortalità e ospedalizzazione non pianificata correlata alla stenosi aortica. Lo studio ha ampi indici di confidenza e richiede conferme da ulteriori trial.

Interpretazione dei dati

Lo studio ha indubbi meriti, in particolare la selezione di una casistica di pazienti con stenosi aortica che, per quanto asintomatici, avevano un potenziale rischio elevato di eventi per la presenza di fibrosi miocardica alla risonanza magnetica. Lo studio è chiaramente sottodimensionato e il suo risultato soffre di questa limitazione, anche se non va dimenticato che l’epidemia di Covid ha determinato una sospensione temporanea dello studio e una difficile ripartenza che ha indotto i ricercatori a modificare la numerosità del campione. Un punto debole è sicuramente rappresentato dal tempo di latenza molto ampio tra la randomizzazione dei pazienti e il successivo intervento (quando previsto dal protocollo) che è stato di 5 mesi prima dell’epidemia di Covid e di 6,5 mesi dopo di essa. Inoltre, un numero elevato di pazienti nel gruppo “standard of care” è stato sottoposto a sostituzione valvolare (77%) durante il periodo di follow-up (circa un terzo di essi operato entro 12 mesi dalla randomizzazione), attenuando possibili  differenze  di   outcome  tra i due gruppi. Gli Autori sottolineano che le tempistiche dell’intervento sono quelle previste dal sistema sanitario nel Regno Unito e in Australia e che globalmente vi è stata comunque una differenza nel timing dell’intervento di 15 mesi tra i due gruppi. I risultati sono molto simili a quelli riscontrati nell’analogo studio EARLY-TAVR^[2]P. Généreux P, A. Schwartz A, J.B. Oldemeyer JB, et al. for EARLY-TAVR Trial Investigators: Transcatheter Aortic-Valve Replacement for Asymptomatic Severe Aortic Stenosis. NEJM 2024, published … Continua a leggere, anch’essi presentati in questo numero di Journal Map: l’unica variabile a favore di un intervento precoce è la riduzione di ospedalizzazioni per causa cardiaca (un vantaggio che non va sottovalutato in una popolazione anziana), mentre non si è rilevata alcuna differenza per quanto riguarda la mortalità. Da notare che quest’ultima è risultata globalmente più elevata nello studio EVOLVED: infatti, essa è stata globalmente del 13,5% (8% quella cardiovascolare), mentre è stata di circa il 9% (4,5% quella cardiovascolare) in EARLY-TAVR a un follow-up mediano pressochè simile nei due trial (3 anni e mezzo). Poichè i parametri clinici e di funzione ventricolare erano simili nei due gruppi (la FE media era era 68% in EVOLVED e 57% in EARLY-TAVR) è verisimile che la presenza di fibrosi miocardica abbia avuto un peso determinante in queste differenze e fa supporre che anche un intervento precoce non modifichi sostanzialmente l’attesa di vita di questi pazienti, pur in presenza di una fibrosi miocardica. Un’altra somiglianza tra i due studi riguarda la riduzione di stroke (benchè non statisticamente significativa) in caso di intervento precoce rispetto a una condotta conservativa. Le cause non appaiono chiare, ma andranno approfondite da studi futuri.