Pazienti fragili in fibrillazione atriale trattati con antagonisti della vitamina K: proseguimento oppure “switch” a anticoagulanti orali diretti?

Inquadramento

I pazienti anziani affetti da fibrillazione atriale (AF) hanno spesso sindromi geriatriche, tra cui la fragilità, una condizione rappresentata da una maggiore vulnerabilità a situazioni di stress (come malattie, traumi etc). Questi pazienti non sono stati inclusi nei grandi trial di confronto tra antagonisti della vitamina K (VKA) e anticoagulanti orali diretti (DOAC). Poiché spesso questi pazienti sono trattati con VKA ci si pone la domanda se si debba proseguire con questo trattamento oppure “switchare” a DOAC.

Lo studio in esame

Studio condotto in 8 centri olandesi che ha randomizzato 1.330 pazienti con età ≥75 anni (media 83 anni) con AF in trattamento con VKA e con una condizione di fragilità valutata con il Groningen Frailty Indicator (score ≥3 su 15 domande riguardanti la condizione psicofisica) a proseguire tale terapia (n=661), oppure a “switchare” a un DOAC (prevalentemente a rivaroxaban, n=662). I pazienti con insufficienza renale cronica (GFR <30 mL/min/1.73 m2) o AF non valvolare venivano esclusi dallo studio. Il disegno del trial prevedeva una superiorità di DOAC versus VKA e una analisi ad interim da parte del Data Safety Monitoring Board al raggiungimento di 160 eventi con proposta di sospensione dello studio se l’hazard ratio fosse stato superiore a 0.9925. Poichè questa situazione si è verificata, lo studio è stato sospeso per futilità prima del reclutamento previsto di 1.250 pazienti per braccio. A un follow-up di 12 mesi, il primary endpoint rappresentato da bleeding maggiore/clinicamente rilevante si è osservato maggiormente nel gruppo “switch a DOAC” che nel gruppo VKA (hazard ratio -HR- 1.69, 95% CI 1.23-2.32, P=0.001). Una analisi di sensibilità ha mostrato un HR di 1.17 (95% CI 0.70-1.96) per i primi 100 giorni dall’arruolamento) e un HR di 2.10 (95% 1.40-3.16) dal giorno 100 al 365. I dati relativi agli eventi clinici, tromboembolici e tipo di emorragia sono presentati nella Tabella.

Take home message

Lo switch da una terapia con VKA guidato dai valori di INR a DOAC, si è associato ad un maggior rischio di eventi emorragici senza riduzione di eventi tromboembolici in pazienti anziani e fragili già in trattamento con VKA.

Interpretazione dei dati

La rilevanza clinica del trial consiste nell’aver studiato una popolazione anziana “fragile”, selezionata sulla base di una scala precedentemente validata, e di aver verificato se debba essere effettuato uno “switching” da VKA a DOAC per ridurre le complicanze emorragiche e/o tromboemboliche che sono frequentemente associate alla terapia anticoagulante in questi pazienti. Nei trial randomizzati di confronto tra queste due scelte terapeutiche, i pazienti fragili non erano generalmente arruolati; tuttavia, in una analisi del CONSORTIUM AF, che ha raccolto i dati individuali dei pazienti inclusi nei quattro trial, non si era notata alcuna differenza di risultati per quanto riguardava la prevenzione degli eventi tromboembolici tra pazienti stratificati in base all’età, anche se la dose standard di DOAC riduceva il bleeding rispetto a warfarin solo nella popolazione più giovane, mentre non veniva osservata alcuna differenza tra le due strategie terapeutiche nei pazienti anziani^[1]Carnicelli AP, Hong H, Connolly SJ et al COMBINE AF (A Collaboration Between Multiple Institutions to Better Investigate Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Use in Atrial Fibrillation) … Continua a leggere. Inoltre, sono stati osservati risultati migliori dei DOAC rispetto a VKA nei pazienti “naive” che non in quelli “switchati” da warfarin a DOAC. È stata effettuata un’analisi specifica su pazienti fragili solo nello studio ENGAGEAF con la documentazione di una assenza di beneficio nel gruppo edoxaban rispetto a warfarin nei pazienti con grado più severo di fragilità^[2]Wilkinson C, Wu J, Searle SD, et al. Clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and frailty: Insights from the ENGAGEAF-TIMI 48 trial. BMC Med. 2020;18:1–12.. Gli Autori notano che i risultati da loro osservati non sono perciò in contrasto con quelli della letteratura. Vi è da rilevare, tuttavia, che la popolazione studiata era in terapia efficace con VKA guidata da INR e che lo “switch” può aver comportato una maggior attenzione dei pazienti alla comparsa di fenomeni emorragici: infatti la differenza tra i due gruppi riguardava maggiormente i bleeding clinicamnente rilevanti e non quelli maggiori. Inoltre, il livello di “time in therapeutic range” nella popolazione olandese che assume VKA è di circa il 70%, un valore elevato che indica una buona aderenza e risposta alla terapia anticoagulante.