Stimolazione di branca sinistra per la resincronizzazione cardiaca: soluzione vincente?

Inquadramento

La terapia di resincronizzazione cardiaca mediante pacing biventricolare (BVP) si è dimostrata efficace nel ridurre riospedalizzazioni per scompenso e mortalità dei pazienti con scompenso cardiaco, frazione di eiezione (EF) depressa e presenza di QRS largo all’elettrocardiogramma rispetto alla terapia medica convenzionale^[1]Jones S, Lumens J, Sohaib SMA, et al. Cardiac resynchronization therapy: mechanisms of action and scope for further improvement in cardiac function. Europace 2017;19:1178-1186.. Tuttavia, nella pratica clinica, alcuni pazienti non ricevono alcun beneficio, in particolare per resincronizzazione incompleta. Come alternativa è stata proposta la stimolazione del fascio di His, ma questa richiede alte soglie di stimolazione e ha basse probabilità di successo. Più promettente, sia in termini di fattibilità che di efficacia, almeno sulla base dei risultati iniziali, appare la stimolazione dell’area della branca sinistra (LBBAP)^[2]Vijayaraman P, Subzposh FA, Naperkowski A, et al. Prospective evaluation of feasibility and electrophysiologic and echocardiographic characteristics of left bundle branch area pacing. Heart Rhythm. … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Studio osservazionale condotto in 15 centri (1 italiano, Rovigo) in pazienti (età media 69 anni, 68% di sesso maschile) con presenza di EF ≤35% e indicazione di classe I o II a resincronizzazione cardiaca, ottenuta con successo procedurale mediante BVP o LBBAP (BVP 98, LBBAP 797), in modo non randomizzato, ma per scelta dell’operatore. L’elettrodo stimolatore per LBBAP veniva inserito nel setto muscolare interventricolare e la sua corretta posizione confermata secondo criteri stabiliti^[3]Vijayaraman P, Subzposh FA, Naperkowski A, et al. Prospective evaluation of feasibility and electrophysiologic and echocardiographic characteristics of left bundle branch area pacing. Heart Rhythm. … Continua a leggere. Vi erano alcune differenze nella distribuzione delle variabili cliniche ed ecoardiografiche nei due gruppi (Tabella) per una prevalenza di cardiopatia ischemica e presenza all’ecg di LBBB nel gruppo BVP. La durata del QRS, dopo l’intervento, risultava minore nel gruppo LBBAP (128±19 ms vs 144±23 ms; p<0.001). Le complicanze procedurali risultavano maggiori nel gruppo BVP (7.5% vs 3.8%, p<0.001). Dopo l’intervento la EF (26% e 27% il valore basale nei due gruppi) è aumentata maggiormente nel gruppo LBBAP che nel gruppo BVP (13±12% vs 10±12%, p<0.001). Le soglie di stimolazione durante il follow-up sono aumentate maggiormente nel gruppo BVP che in quello LBBAP (7.3% versus 1.6%, p<0.001). A un follow-up medio di 33 mesi, l’endpoint primario (morte, ospedalizzazione per scompenso) è risultato significativamente ridotto nel gruppo LBBAP (vedi Tabella). Tale risultato era ottenuto grazie a una diminuzione significativa delle ospedalizzazioni per scompenso, mentre non vi era alcun effetto sulla mortalità. I modelli di regressione multivariata (correggendo per una serie di fattori clinici inclusa la terapia farmacologica) confermavano i risultati dell’analisi. Risultati analoghi erano ottenuti considerando i soli pazienti con LBBB (n=1.063).

Take home message

Nei pazienti con indicazione a resincronizzazione cardiaca, l’utilizzo di LBBAP si associa a un miglior outcome clinico rispetto a BVP.

Interpretazione dei dati

Gli Autori indicano come elementi di novità dello studio:

1. l’associazione di LBBPA con la riduzione dell’endpoint composito mortalità e ospedalizzazione per scompenso rispetto a BVP;
2. la maggiore riduzione della durata del QRS con LBBPA che con BV;
3. il miglioramento della contrattilità, valutato con l’ecocardiografia, maggiore con LBBPA che con BVP.

Per questi motivi, lo studio è interessante e può aprire una nuova era nel campo della resincronizzazione cardiaca. Va detto comunque, che il lavoro presenta notevoli debolezze che raramente si riscontrano in riviste cardiologiche di prestigio (potenza dello sponsor?). Innanzitutto è uno studio osservazionale, per giunta retrospettivo, nel quale la decisione di utilizzare LBBAP, anzichè BVP, da parte degli operatori può essere stato condizionato dalle caratteristiche cliniche dei pazienti: la Tabella mostra infatti come i pazienti in cui è stato scelto BVP avessero un profilo di rischio maggiore (patogenesi ischemica della cardiopatia maggiormente rappresentata, EF lievemente ma significativamente più depressa, diametro telediastolico maggiore). Benchè l’analisi multivariata corregga per le variabili note, vi potrebbero essere state differenze tra altre variabili correlate alla prognosi che avrebbero potuto influire sul risultato ottenuto (la funzione renale non è menzionata, nè il valore di NTproBNP ad esempio). Non è chiaro perchè non sia stata eseguita un’analisi di propensity matching, nè altri aggiustamenti statistici utilizzati negli studi osservazionali a correzione di probabili (se non certi) bias di selezione. Inoltre lo studio ha incluso pazienti con procedure efficaci, non consentendo di accertare quali siano le probabilità di insuccesso dell’intervento e la necessità di convertire una procedura di LBBAP in BVP.

Editoriale: “La stimolazione della branca sinistra o la terapia di resincronizzazione convenzionale. La fine di un’epoca?”

A cura di: Simone Savastano, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Dopo circa venticinque anni di terapia di resincronizzazione (CRT) ci troviamo a porci questa domanda. Alla fine degli anni novanta iniziò a farsi largo l’idea che la perdita della sincronia, sia tra il ventricolo destro e il sinistro che tra il setto e la parete laterale del ventricolo sinistro, dovuta alla comparsa del blocco di branca sinistra, potesse peggiorare la funzione cardiaca globale. Si iniziò a stimolare il ventricolo sinistro dall’epicardio posizionando il catetere in un ramo tributario del seno coronarico e non tardarono ad arrivare i dati in favore di un miglioramento funzionale e strumentale e poi della sopravvivenza. Stimolando contemporaneamente i due ventricoli si riduceva la durata del QRS e ciò si è dimostrato essere il predittore migliore di risposta al trattamento^[4]Ghossein MA, van Stipdonk AMW, Plesinger F, et al. Reduction in the QRS area after cardiac resynchronization therapy is associated with survival and echocardiographic response. J Cardiovasc … Continua a leggere. La terapia di resincronizzazione ha rappresentato un caposaldo della terapia elettrica dello scompenso cardiaco e fin dall’edizione del 2008^[5]Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J. 2008;29(19):2388-2442. … Continua a leggere^[6]Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, et al. 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure. Eur Heart J. 2010;31(21):2677-2687. doi:10.1093/eurheartj/ehq337. le Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) hanno posto un’indicazione di classe I. Concettualmente però, se si attribuisce la progressione dello scompenso cardiaco nei pazienti con blocco di branca sinistra alla comparsa del disturbo di conduzione, e alla conseguente perdita della sincronia intraventricolare, appare sensato cercare di stimolare la branca sinistra distalmente al blocco per ricreare una attivazione più fisiologica. La stimolazione della regione hisiana era già stata descritta^[7]Scherlag BJ, Kosowsky BD, Damato AN. A technique for ventricular pacing from the His bundle of the intact heart. J Appl Physiol. 1967;22(3):584-587. doi:10.1152/jappl.1967.22.3.584, almeno sull’animale, alla fine degli anni sessanta ma solo negli ultimi anni si è riusciti a stimolare la branca sinistra^[8]Huang W, Su L, Wu S, et al. A Novel Pacing Strategy With Low and Stable Output: Pacing the Left Bundle Branch Immediately Beyond the Conduction Block. Can J Cardiol. 2017;33(12):1736.e1-1736.e3. … Continua a leggere (LBBAP) avvitando lo stesso catetere utilizzato per la stimolazione hisiana, ma distalmente al fascio di His nella profondità del setto interventricolare fino a raggiungere le fibre della branca sinistra. Dopo questa prima esperienza, quattro studi osservazionali di confronto tra LBBAP e CRT sono stati pubblicati nel 2020 e raccolti nella metanalisi di Liu e colleghi^[9]Liu J, Sun F, Wang Z, et al. Left Bundle Branch Area Pacing vs. Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization Therapy: A Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021;8(May). … Continua a leggere che ha dimostrato un vantaggio significativo della LBBAP in termini di riduzione della durata del QRS, di riduzione del volume telediastolico, di miglioramento della frazione di eiezione e della classe funzionale. Conclusioni simili sono state raggiunte anche da Chen e colleghi^[10]Chen X, Ye Y, Wang Z, et al. Cardiac resynchronization therapy via left bundle branch pacing vs. optimized biventricular pacing with adaptive algorithm in heart failure with left bundle branch block: … Continua a leggere, in un altro studio osservazionale, e da Wang e colleghi^[11]Wang Y, Zhu H, Hou X, et al. Randomized Trial of Left Bundle Branch vs Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol. 2022;80(13):1205-1216. … Continua a leggere nel primo studio randomizzato di confronto tra i due tipi di stimolazione. Inoltre, come atteso, la stimolazione dalla branca sinistra si è dimostrata associata a una minor dispersione della ripolarizzazione rispetto alla CRT tradizionale^[12]Elliott MK, Strocchi M, Sieniewicz BJ, et al. Left bundle branch area pacing reduces epicardial dispersion of replarization compared with biventricular cardiac resynchronization therapy. Hear Rhythm. … Continua a leggere. Questo panorama, caratterizzato da piccole esperienze, è stato arricchito notevolmente dal primo grande studio multicentrico osservazionale con endpoint più hard che è da poco stato pubblicato sul Journal of the American College of Cardiology a opera di Vijayaraman e colleghi^[13]Vijayaraman P, Sharma PS, Cano Ó, et al. Comparison of Left Bundle-Branch Area Pacing to Biventricular Pacing in Candidates for Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol. Published online 2023. … Continua a leggere. In questo studio sono stati confrontati 797 pazienti sottoposti a LBBAP con 981 pazienti trattati con CRT tradizionale seguiti per un follow-up medio di 33±16 mesi. L’endpoint primario era un endpoint composito di morte e ospedalizzazione per scompenso ed è stato raggiunto nel 28% dei pazienti trattati con CRT e nel 21% di quelli trattati con LBBAP [HR 1.5 (95%CI 1.2-1.8), p<0.001]. Tale risultato è stato però guidato dalle ospedalizzazioni poiché, scomponendo l’endpoint, la mortalità è risultata inferiore nel gruppo LBBAP, ma senza raggiungere la significatività statistica, mentre la riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso era significativamente a favore del LBBAP [HR 1.5 (95%CI 1.6-1.9), p<0.001]. Nell’interpretazione dei risultati vanno però tenuti in considerazione due aspetti: il primo è che la percentuale di pazienti con cardiopatia ischemica, notoriamente associata a una minor risposta alla CRT^[14]Chinitz JS, D’Avila A, Goldman M, Reddy V, Dukkipati S. Cardiac resynchronization therapy: Who benefits? Ann Glob Heal. 2014;80(1):61-68. doi:10.1016/j.aogh.2013.12.003., era superiore (+6%) nel gruppo trattato con CRT e di conseguenza la percentuale di cardiomiopatie non ischemiche era superiore (+4%) nel gruppo trattato con LBBAP, iI secondo aspetto è che i pazienti trattati con CRT hanno ricevuto più spesso un dispositivo con backup di defibrillazione (85% vs 67%, p<0.001). È interessante notare come vi sia stato un trend della mortalità a favore della LBBAP, nonostante una maggior protezione dalla morte improvvisa nei pazienti CRT. Dal punto di vista procedurale la stimolazione della branca sinistra ha richiesto circa venti minuti in più con una simile esposizione radiologica. Questo studio, sebbene osservazionale retrospettivo, ha quindi confermato, su un ampio campione di pazienti, i risultati promettenti della stimolazione della branca sinistra. A mio modo di vedere, pur se vicini, non siamo ancora alla fine dell’epoca della CRT in quanto mancano, a oggi, dati da studi randomizzati che dimostrino un significativo miglioramento della sopravvivenza; analisi di sottogruppi di pazienti in base all’eziologia della cardiopatia di base, al ritmo e alla morfologia del QRS. Inoltre, non abbiamo dati in merito alle performance nel lungo periodo di questi cateteri, strutturalmente diversi dai cateteri da pacing convenzionali, e nemmeno dati solidi di sicurezza sull’estrazione dei cateteri impiantati nella profondità del setto, anche se isolate esperienze non sembrano sollevare perplessità in termini di sicurezza e fattibilità^[15]Migliore F, Aruta P, Cecchetto A, Iliceto S, Gerosa G, Catanzariti D. Extraction of left bundle branch pacing lead: A safe procedure? Europace. 2021;23(12):1921. doi:10.1093/europace/euab082^[16]Agudo CA, Jaén EGI, Sánchez DJ, Urda VC, Ramos JT, Lozano IF. Extraction of a fractured pacemaker lead in the left bundle branch area using a snare via a femoral approach. J Interv Card … Continua a leggere. Queste sono proprio le considerazioni riportate nelle ultime Linee Guida ESC del 2021^[17]Glikson M, Nielsen JC, Kronborg MB, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2021;42(35):3427-3520. doi:10.1093/eurheartj/ehab364. che vedono ancora la CRT in classe I, ma con un’apertura verso la stimolazione del sistema di conduzione (intesa come stimolazione del fascio di His) nei pazienti in cui la CRT non sia tecnicamente fattibile (classe IIa).