Studi di non-inferiorità per valutare stent coronarici di nuova generazione: quanto sono attendibili?

Inquadramento

Gli studi che utilizzano criteri di non inferiorità dovrebbero confrontare un nuovo trattamento (sia esso un farmaco, un device o una strategia terapeutica) con un altro di uso consolidato, nei confronti del quale si pensa che il nuovo trattamento abbia la stessa efficacia, ma possa dare benefici in termini di safety, minor costo o maggiore accessibilità. Il punto critico di questi studi consiste nei margini di non-inferiorità, che stabiliscono i confini entro i quali si può ragionevolmente accettare che il nuovo trattamento possa essere meno efficace di quello standard. Questi margini possono essere espressi in termini relativi (come valore di hazard ratio e suoi livelli di confidenza), oppure in termini assoluti (generando tuttavia un problema di attendibilità delle conclusioni quando l’incidenza degli eventi osservati nei gruppi “controllo” è inferiore rispetto a quella attesa). Questi studi di non-inferiorità sono stati ampiamente utilizzati per confrontare stent coronarici di nuova generazione con quelli già approvati di uso comune.

Lo studio in esame

Gli autori hanno verificato le conseguenze di una stima imprecisa di incidenza degli eventi nei gruppi “controllo”, sull’interpretazione di trial clinici randomizzati di confronto tra stent di nuova generazione versus stent standard. A tal fine hanno considerato 58 studi pubblicati tra il 2015 ed il 2021 (20 sponsorizzati da aziende, mediana del sample size 1.838 pazienti) che hanno incluso globalmente 106.989 pazienti. La maggior parte degli studi ha adottato margini di non-inferiorità in termini assoluti. L’incidenza degli eventi osservati nei gruppi “controllo” (pazienti trattati con stent standard) è stata globalmente sovrastimata del 28%. Il margine di non inferiorità, atteso ed espresso in termini relativi, era mediamente 1.47 (IQR 25%-75% percentile: 1.39-1.55), ma in realtà è risultato significativamente superiore (1.62,95% IQR 1.50-1.80, P<001). Tra i 50 trial che hanno raggiunto la non-inferiorità statistica utilizzando margini assoluti, 17 (34%) non l’avrebbero raggiunta se avessero utilizzato margini di non inferiorità relativi (Tabella).

Take home message

In questa review sistematica si è documentata una sovrastima dell’incidenza di eventi nel gruppo controllo; l’utilizzo di margini assoluti per definire la “non-inferiorità” ha comportato che fossero considerate come “non inferiori” differenze anche molto ampie in termini relativi.

Interpretazione dei dati

Studio molto elegante, metodologicamente ineccepibile, che sottopone a una critica serrata i risultati di trial randomizzati di confronto tra stent coronarici, che abbiano utilizzato criteri di non-inferiorità, in particolare se i margini stabiliti erano espressi in termini assoluti. I risultati di questo studio sono di notevole importanza nell’interpretazione di questi tipi di trial, che pure sono stati pubblicati in riviste di notevole prestigio, poichè dei 58 studi considerati, 14 sono stati pubblicati su Lancet, 10 su The New England Journal of Medicine, 11 su Circulation, 8 su The Journal of American College of Cardiology e 4 su The European Heart Journal. Gli autori (perfidamente) riportano che nessuno di questi lavori è stato pubblicato su JAMA o JAMA Cardiology (la rivista su cui è apparsa questa analisi). Gli autori pongono l’attenzione su una problematica metodologica molto rilevante negli studi che si basano su questa modalità di confronto in trial randomizzati, cioè l’ampiezza dei margini di non-inferiorità, che è spesso arbitraria e non giustificata sulla base della letteratura preesistente. L’utilizzo, poi, di margini assoluti (come nella maggioranza di trial di questo tipo) rende i risultati discutibili se l’incidenza degli eventi osservati risulta inferiore rispetto a quella attesa^[1]Bikdeli B,Welsh JW, Akram Y, et al. Noninferiority designed cardiovascular trials in highest-impact journals. Circulation. 2019;140(5):379-389. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040214214.. Infatti, si consideri un trial in cui si ipotizzi un’incidenza dell’endpoint primario del 10%, sia nel gruppo controllo che in quello sperimentale e che il margine di non-inferiorità sia fissato, in termini assoluti, al 5% (che corrisponde a un rischio relativo di 1.5 in termini relativi). Se, tuttavia, l’incidenza reale nel gruppo controllo risulta del 6.25% (anziché del 10%) allora il margine di inferiorità del 5% corrisponde a un rischio relativo di 1.8 (media osservata nei trial che invece non confermano l’ipotesi di non-inferiorità). Quando si disegna uno studio i margini assoluti risultano preferiti dai ricercatori perchè assicurano una potenza maggiore dello studio riducendone i costi. Se si sceglie questa modalità di confronto è necessario che l’incidenza degli eventi attesi nel gruppo “controllo” sia stimata sulla base di una letteratura recente affidabile e di alta qualità.