bleeding

Valutazione del rischio ischemico ed emorragico in pazienti ACS: fondamentale per una medicina personalizzata.

La composizione e durata della doppia terapia antiaggregante nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), deve essere commisurata al rischio emorragico e ischemico dei pazienti. Gli score di più ampio utilizzo hanno tuttavia alcune limitazioni: essi sono basati su casistiche che includono anche gli eventi del primo mese successivo all’evento indice (periodo nel quale, pur essendo gli eventi più numerosi, non esistono incertezze sulla composizione della DAPT) e non sono stati derivati da simili popolazioni target.

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Abbreviated or Standard Dual Antiplatelet Therapy by Sex in Patients at High Bleeding Risk: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.

I pazienti ad alto rischio di sanguinamento (HBR) rappresentano una proporzione considerevole (fino al 40%) dei soggetti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea (PCI). Nonostante le crescenti evidenze abbiano dimostrato un beneficio di una duplice terapia antiaggregante (DAPT) abbreviata, in questi pazienti (N Engl J Med. 2021;385(18):1643-1655; doi:10.1056/NEJMoa2108749), l’impatto del sesso sugli outcome clinici dopo la PCI rimane sconosciuto. In questa analisi pre-specificata del MASTER DAPT, abbiamo analizzato gli outcome clinici nei pazienti maschi e femmine ad alto rischio di sanguinamento sottoposti a PCI e l’efficacia/sicurezza di una DAPT abbreviata versus terapia standard in base al sesso. I principali risultati della nostra analisi…

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Efficacy and safety of left atrial appendage closure compared with oral anticoagulation in atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlledtrials and propensity-matched studies.

Backgrounds: Two recent randomized controlled trials (RCTs), the PROTECT-AF and the PREVAIL, showed that in atrial fibrillation (AF) patients, left atrial appendage closure (LAAC) is comparable to oral anticoagulants (OAC) in the prevention of stroke and could also possibly reduce mortality. Nevertheless, this net clinical benefit was not confirmed in the most recent RCT comparing LAAC vs. OAC, the PRAGUE-17 trial.

Aim: Aim of the present study was to evaluate the efficacy and safety of LAAC compared with OAC among available high-quality studies.

Methods: A systematic search of electronic databases (Medline, Scopus, Embase and the Cochrane Library) was performed to identify eligible RCTs and observational studies with propensity score matching (PSM) analysis. PRISMA guidelines were used for abstracting data and assessing data quality and validity. Outcomes of interest were the occurrence of cardiovascular death (CVD), all-cause death, all-type stroke, and major bleedings.

Results: A total of 3 RCTs and 7 PMS studies involving 25,700 patients were identified. 12,961 patients received LAAC while 12,739 received OAC therapy. After a median follow-up of 2.6 years (IQR 2–4.4), patients who received LAAC had lower risk of CVD (RR = 0.62; 95% CI, 0.51–0.74, I2 = 0%), all-cause death (RR = 0.67; 95% CI, 0.57–0.78, I2 68%) and major bleedings (RR = 0.68; 95% CI, 0.48–0.95 I2 = 87%) compared with patients on OAC. No difference was found between the two groups regarding strokes incidence (RR = 0.94; 95% CI, 0.77–1.15, I2 = 0%).

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Un annoso dilemma: eparina non frazionata o bivalirudina durante PCI nei pazienti NSTEMI?

La problematica posta dal titolo sotto forma di domanda non ha ancora una risposta precisa, perchè in letteratura i dati di confronto tra i due farmaci sono contrastanti e i dati iniziali non rispecchiano la pratica attuale, in quanto l’eparina veniva associata nei primi studi di confronto agli inibitori del recettore IIbIIIa (GPI), una combinazione a elevato rischio di bleeding, non più utilizzata negli studi e nella routine più recente.

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Rischio di bleeding e TAVI

La terapia antitrombotica abitualmente utilizzata dopo TAVI in pazienti senza indicazione ad anticoagulante è stata la doppia terapia antipiastrinica (DAPT), riflettendo lo schema terapeutico applicato alla PCI. Questa scelta è stata recentemente messa in discussione in quanto aumenta il rischio di bleeding senza offrire una maggiore protezione ischemica rispetto a una terapia antipiastrinica singola, come dimostrato dallo studio ARTE (Aspirin Versus Aspirin þlus Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation). Analoghi risultati sono stati ottenuti nello studio POPularTAVI. La “dual-pathway inhibition”, un’associazione di anticoagulante e antipiastrinico, non ha dato risultati clinici apprezzabili, in quanto lo studio GALILEO ha mostrato come tale strategia terapeutica, benchè capace di ridurre la trombosi dei lembi valvolari protesici (un effetto peraltro di incerto significato clinico), si associ a un maggior rischio di un endpoint composito di morte e complicanze tromboemboliche, aumentando in modo non significativo anche il rischio di bleeding. Un beneficio clinico della “dual pathway inhibition” non è stato mostrato in altri due studi con finalità simili, l’ATLANTIS.

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Syndrome di HEYDE: il rischio di sanguinamento gastrointestinale diminuisce dopo intervento di TAVI?

La sindrome di Heyde è caratterizzata dalla concomitanza di stenosi aortica, sindrome di von Willebrand acquisita (per proteolisi dei multimeri del fattore di von Willebrand causata dall’elevato shear stress a livello della valvola stenotica) e angiodisplasie (dilatazioni di capillari arteriosi e venosi nella mucosa gastrointestinale). Tale associazione, che comporta un alto rischio emorragico, è presente sino al 10% dei pazienti con stenosi aortica (anche se tale percentuale potrebbe essere sottostimata per le difficoltà a diagnosticare le angiodisplasie), ma si riduce notevolmente dopo intervento di sostituzione valvolare. Non è nota, invece, l’evoluzione di queste alterazioni dopo intervento di TAVI.

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Tailoring oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: from guidelines to clinical practice. Review.

È un concetto ormai consolidato che la composizione e la durata della doppia terapia antiaggregante (DAPT), nei pazienti con sindrome coronarica acuta trattata con impianto di stent, si debba basare su una valutazione del rischio ischemico ed emorragico del singolo paziente. Dati recenti mostrano che, in presenza di un rischio di bleeding elevato, una DAPT abbreviata (1-3 mesi) seguita da singola terapia antipiastrinica riduca i sanguinamenti senza aumentare gli eventi trombotici rispetto al trattamento “standard” che prevede 12 mesi di DAPT. Tuttavia, la frequente coesistenza di variabili che aumentano sia il rischio ischemico che quello emorragico, come avviene soprattutto nei pazienti anziani, può generare perplessità al clinico nella scelta del trattamento più appropriato. In questi casi, le strategie di “de-escalation” (sia guidate che non guidate dai test farmacodinamici o genetici) rappresentano una alternativa alla DAPT “standard”, garantendo un ottimo equilibrio tra sicurezza ed efficacia. Benchè la scelta sulla composizione e durata della DAPT debba essere effettuata dal clinico su base individuale, l’analisi della recente letteratura permette di scegliere tra le varie opzioni disponibili, una volta accertato il profilo di rischio ischemico ed emorragico del singolo paziente.

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Impatto di bleeding e infarto miocardico sulla mortalità per ogni causa nel paziente coronaropatico: una analisi temporale

Inquadramento Qual è il peso prognostico di un infarto miocardico (MI) e di un sanguinamento maggiore nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) o malattia coronarica sottoposta ad angioplastica coronarica (PCI)? Uno studio importante basato su un’ampia casistica, pubblicato qualche anno fa[1]Valgimigli M, Costa F, Lokhnygina Y, et al. Trade-off of myocardial infarction vs. bleeding types on mortality after acute coronary syndrome: Lessons from the Thrombin Receptor Antagonist for … Continua a leggere aveva risposto al quesito indicando che l’impatto sulla mortalità a seguito di uno di questi eventi è analogo. Da qui il compito, talora arduo, del cadiologo clinico soprattutto nella prevenzione secondaria delle ACS: personalizzare la terapia antitrombotica nel singolo paziente tenendo conto del rischio preminente del paziente, sia esso ischemico o emorragico. Tuttavia non è ancora chiaro se il peso prognostico varia a seconda che gli eventi ischemici o emorragici avvengano a ridosso della fase acuta o nel corso del successivo follow-up. Lo studio in esame Metanalisi comprendente 141.059 pazienti inclusi in 16 studi (mediana età 63.7 anni 63% ACS, 91% trattati con PCI). Globalmente il rischio di mortalità era simile per MI e bleeding maggiore (valutato con scala BARC ≥3) con hazard ratio -HR- 4.10 (95% CI, 3.34-5.03) e 4.44 (95% CI, 3.02-6.52) rispettivamente.Considerando solo gli eventi precoci (periprocedurali o entro 30 giorni dall’evento indice) il rischio di mortalità appariva maggiore per bleeding rispetto a MI, mentre rimaneva simile per gli eventi tardivi (vedi Tabella). Se si includevano nella analisi, tuttavia, solo gli studi randomizzati non si notava alcuna differenza prognostica tra bleeding e MI, anche considerando solo gli eventi precoci. Take home message Le emorragie e gli MI si associano a un analogo aumento del rischio di mortalità, tuttavia una emorragia precoce potrebbe comportare una prognosi peggiore rispetto a un MI precoce. Interpretazione dei dati Lo studio ribadisce l’equivalenza di MI e bleeding per quanto riguarda il rischio di mortalità per ogni causa, confermando analisi precedenti[2]Valgimigli M, Costa F, Lokhnygina Y, et al. Trade-off of myocardial infarction vs. bleeding types on mortality after acute coronary syndrome: Lessons from the Thrombin Receptor Antagonist for … Continua a leggere. Il maggior peso prognostico del bleeding precoce rispetto a MI conferma i dati dello studio MATRIX sull’importanza di evitare il sanguinamento periprocedurale utilizzando l’accesso radiale rispetto a quello femorale[3]Valgimigli M, Gagnor A, Calabró P, et al. Radial versus femoral access in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: A randomised multicentre trial. Lancet. … Continua a leggere. Va anche ricordato che gli MI precoci sono spesso procedurali, eventi che non incidono sull’outcome successivo quanto gli MI spontanei, come dimostra anche la recente analisi dello studio ISCHEMIA[4]Chaitman BR, Alexander KP, Cyr DD, et al. Myocardial Infarction in the ISCHEMIA Trial. Impact of Different Definitions on Incidence, Prognosis, and Treatment Comparisons. Circulation. … Continua a leggere. Non sorprende perciò che il peso prognostico del bleeding procedurale sia superiore rispetto a quello degli MI. L’opinione di Fabio Mangiacapra Università Campus Bio-Medico di Roma Negli ultimi mesi è stata spesso proposta la metafora del nostro Paese visto come una barca che naviga tra due scogli: da una parte l’epidemia da SARS-COV-2 e dall’altra il disastro socio-economico derivante dalle misure di contenimento del virus. La navigazione in acque incerte, e talvolta burrascose, è pratica quotidiana da molto tempo per i Cardiologi interventisti e clinici che si cimentano con la scelta del trattamento ottimale in pazienti con sindrome coronarica acuta e/o sottoposti ad angioplastica coronarica. La ricerca di un equilibrio tra il rischio di eventi ischemici ed emorragici si basa su valutazioni individuali legate alle caratteristiche e alla storia clinica del singolo paziente, che spesso sfuggono alla logica dei grandi trial. La meta-analisi di Raffaele Piccolo ci aiuta però a identificare alcuni importanti punti di riferimento nella scelta della nostra rotta. La definizione dell’impatto prognostico di un sanguinamento, che risulta simile a quello di un infarto, impone un livello di attenzione quanto meno omogeneo nei confronti di queste due complicanze. È rassicurante che, grazie all’avanzamento tecnologico in fatto di device, l’esposizione alla doppia terapia antiaggregante piastrinica possa essere oggi ridotta al minimo (30 giorni o anche meno) dopo l’impianto di molti tipi di stent, senza che questo rappresenti necessariamente un elemento di aumentato rischio di complicanze ischemiche. Inoltre, come emerge in modo chiaro dalla letteratura, mentre le misure volte a ridurre gli eventi emorragici si traducono in un beneficio in termini di mortalità, le strategie preventive nei confronti degli eventi ischemici non si associano a un inequivocabile incremento di sopravvivenza. Alla luce di ciò, un atteggiamento più prudente in termini di elargizione di terapia antiaggregante potente e/o prolungata, possibilmente deciso sulla base di test genetici o di funzione piastrinica[5]Galli M, Benenati S, Capodanno D, Franchi F, Rollini F, D’Amario D, Porto I, Angiolillo DJ. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a … Continua a leggere, potrebbe essere auspicabile. L’ipotesi di un maggior peso prognostico delle emorragie precoci, rispetto agli infarti peri-procedurali che sembra emergere dallo studio in esame, impone ulteriori riflessioni. Bisogna innanzitutto ribadire, se ancora ce ne fosse bisogno, la necessità di privilegiare l’accesso radiale come principale misura non farmacologica per la prevenzione delle complicanze emorragiche (e non solo[6]Andò G, Cortese B, Russo F, et al. MATRIX Investigators. Acute Kidney Injury After Radial or Femoral Access for Invasive Acute Coronary Syndrome Management: AKI-MATRIX. J Am Coll Cardiol. 2017 May … Continua a leggere). L’evidenza a favore dell’approccio radiale in confronto a quello femorale, che emerge dalla letteratura e dalla pratica clinica di ciascuno di noi, è ormai inconfutabile. Tuttavia, la prevenzione dei sanguinamenti precoci non deve far distogliere l’attenzione dall’infarto periprocedurale che continua ad avere un peso prognostico rilevante[7]Bulluck H, Paradies V, Barbato E, et al. Prognostically relevant periprocedural myocardial injury and infarction associated with percutaneous coronary interventions: a Consensus Document of the ESC … Continua a leggere, e che rappresenta il vero tallone d’Achille dell’angioplastica coronarica nei confronti del trattamento conservativo, almeno nel contesto delle sindromi coronariche croniche. L’utilizzo dell’approccio radiale e di terapie farmacologiche aggiuntive (antitrombotiche e non), mirate alla protezione

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Clopidogrel o ticagrelor dopo una sindrome coronarica acuta?

Inquadramento Benchè i trial randomizzati di confronto tra clopidogrel e i più potenti inibitori piastrinici abbiano mostrato una significativa riduzione degli eventi trombotici a favore di questi ultimi (e una diminuzione della mortalità cardiovascolare per quanto riguarda ticagrelor) pur in presenza di un aumento del rischio emorragico nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), i dati di registro, che includono pazienti più anziani e con maggiori comorbilità rispetto ai trial, non sempre hanno fornito dati simili[1]Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, et al. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry. Circulation. … Continua a leggere. Nonostante le recenti Linee Guida ribadiscano la raccomandazione di utilizzare i farmaci antipiastrinici più potenti in assenza di un elevato rischio emorragico[2]Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. … Continua a leggere, l’argomento rimane aperto e molto dibattuto tra i cardiologi clinici. Lo studio in esame Questa analisi include 5.116 pazienti con ACS (2.491 trattati con clopidogrel e 2.625 con ticagrelor) ricoverati in 5 ospedali del North-West England tra il 2011 e il 2013 (anni di transizione tra utilizzo di clopidogrel e ticagrelor in seguito alla modifica delle raccomandazioni delle Linee Guida) inclusi nel registro nazionale MINAP. I pazienti (39% trattati con angioplastica coronarica, 13% con bypass aortocoronarico, i restanti con sola terapia medica) posti in terapia con clopidogrel erano più anziani, con maggiore disfunzione renale e cardiaca e meno frequentemente sottoposti a trattamento interventistico. I risultati, aggiustati utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox e il propensity score matching, non mostravano differenze tra i due gruppi per quanto riguardava sia l’endpoint primario (bleeding secondo le scale BARC e PLATO) che gli eventi trombotici e la mortalità per ogni causa (endpoint secondari, vedi Tabella). Tuttavia, escludendo i pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, il bleeding risultava significativamente maggiore nei pazienti trattati con ticagrelor. Take home message In questa ampia serie di pazienti “real world” con ACS, non si è evidenziato alcun beneficio dal trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel, anzi il rischio emorragico appare più elevato nei pazienti non sottoposti a bypass aortocoronarico. Interpretazione dei dati I dati di questo studio non appaiono sorprendenti in quanto ribadiscono quanto emerso da registri più ampi, come quello del SWEDEHEART[3]Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, et al. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry. Circulation. … Continua a leggere, cui Journal Map ha dedicato una precedente analisi (numero 8 con commento di Tullio Palmerini). In realtà non contraddicono neppure le Linee Guida che raccomandano l’utilizzo di clopidogrel nei pazienti ad alto rischio emorragico[4]Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. … Continua a leggere. Infatti questi ultimi sono ampiamente rappresentati nel mondo reale e, avendo un maggior numero di eventi anche a genesi ischemica, condizionano i risultati globali dei registri come quello in esame. Solo studi prospettici dedicati a popolazioni selezionate in base al rischio ischemico ed emorragico potranno dare risposte definitive. L’opinione di Marco Ferlini UOC Cardiologia. Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia I risultati dello studio di Mullen et al. di confronto nel mondo reale di ticagrelor versus clopidogrel in pazienti con ACS, sono in linea con quella di un’altra ampia recente casistica retrospettiva statunitense e coreana che in più di 30.000 pazienti, confrontati con analisi “propensity matching”, non ha riportato differenze significative sull’endpoint clinico netto, sulla mortalità totale e sugli eventi avversi ischemici tra i due farmaci, mentre l’uso di ticagrelor si è associato a un aumento significativo (relativo del 35%) degli eventi emorragici[5]Chan You S, Rho Y, Bikdeli B, et al. Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Net Adverse Clinical Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. … Continua a leggere. Seppure la presenza di fattori confondenti residui non possa essere esclusa negli studi di registro, al di là di tutte le metodologie statistiche utilizzate per correggerle, il dato deve fare riflettere, alla luce anche del significato prognostico negativo dei sanguinamenti sull’outcome dei pazienti e della conseguente importanza del rischio di sanguinamento sulle scelte del tipo e durata della terapia antitrombotica. Nello studio randomizzato PLATO, che ha portato all’utilizzo di ticagrelor nella pratica clinica[6]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045- 57., la popolazione inclusa oltre a essere molto numerosa (oltre 18 mila pazienti) sembra avere un profilo di rischio inferiore rispetto a quella dello studio osservazionale di Mullen et al., in particolare per caratteristiche che possono influenzare il rischio emorragico: età inferiore, minor numero di pazienti di sesso femminile, minor numero di pazienti con insufficienza renale e assenza di pazienti in trattamento con anticoagulante orale. Occorre comunque ricordare che, anche nel PLATO, i sanguinamenti maggiori non correlati a bypass aorto-coronarico sono risultati significativamente superiori nei pazienti trattati con ticagrelor, se valutati con la scala PLATO econ la scala TIMI[7]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045- 57.. Nonostante questa differenza nelle popolazioni rimane difficile da spiegare come il rate di eventi ischemici ed emorragici risulti nettamente superiore nel PLATO rispetto a quello del registro di cui stiamo discutendo, anche utilizzando per i sanguinamenti la stessa scala di valutazione. L’utilizzo di scale diverse per l’aggiudicazione degli eventi emorragici, anche all’interno dello stesso trial, rimane ancora oggi un problema irrisolto che spesso rende difficile, se non impossibile, un confronto anche indiretto tra diversi farmaci in studio. Nello studio Popular AGE che ha randomizzato pazienti con più di 70 anni (36% >80 anni) e ACS senza sopraslivellamento persistente del tratto ST (ACS-NSTE) a clopidogrel versus prasugrel o ticagrelor (quest’ultimo, però, dato al 95% dei pazienti inclusi), non sono emerse significative differenze

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