Abstract Aims: After percutaneous coronary intervention (PCI) with second-generation drug-eluting stent (DES), whether short dual antiplatelet therapy (DAPT) followed by single antiplatelet therapy (SAPT) with a P2Y12 receptor inhibitor confers benefits compared with prolonged DAPT is unclear. Methods e results: Multiple electronic databases, including PubMed, Scopus, Web of Sciences, Ovid, and Science Direct, were searched to identify randomized clinical trials comparing ≤3 months of DAPT followed by P2Y12 inhibitor SAPT vs. 12 months of DAPT after PCI with second-generation DES implantation. The primary and co-primary outcomes of interest were major bleeding and stent thrombosis 1 year after randomization. Summary hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated by fixed-effect and random-effects models. Multiple sensitivity analyses including randomeffects models 95% CI adjustment were applied. A sensitivity analysis comparing trials using P2Y12 inhibitor SAPT with those using ASA SAPT was performed. A total of five randomized clinical trials (32 145 patients) were available. Major bleeding was significantly lower in the patients assigned to short DAPT followed by P2Y12 inhibitor SAPT compared with those assigned to 12-month DAPT (random-effects model: HR 0.63, 95% 0.45–0.86). No significant differences between groups were observed in terms of stent thrombosis (random-effects model: HR 1.19, 95% CI 0.86–1.65) and the secondary endpoints of all-cause death (random-effects model: HR 0.85, 95% CI 0.70– 1.03), myocardial infarction (random-effects model: HR 1.05, 95% CI 0.89–1.23), and stroke (random-effects model: HR 1.08, 95% CI 0.68–1.74). Sensitivity analyses showed overall consistent results. By comparing trials testing ≤3 months of DAPT followed by P2Y12 inhibitor SAPT vs. 12 months of DAPT with trials testing ≤3 months of DAPT followed by ASA SAPT vs. 12-month of DAPT, there was no treatment-by-subgroup interaction for each endpoint. By combining all these trials, regardless of the type of SAPT, short DAPT was associated with lower major bleeding (randomeffects model: HR 0.63, 95% CI 0.48–0.83) and no differences in stent thrombosis, all-cause death, myocardial infarction, and stroke were observed between regimens. Conclusion After second-generation DES implantation, 1–3 months of DAPT followed by P2Y12 inhibitor SAPT is associated with lower major bleeding and similar stent thrombosis, all cause death, myocardial infarction, and stroke compared with prolonged DAPT. Whether P2Y12 inhibitor SAPT is preferable to ASA SAPT needs further investigation. Intervista a Daniele Giacoppo Università degli Studi di Padova Dottor Giacoppo, qual è il take home message di questa analisi? Questa meta-analisi fornisce diverse importanti risposte riguardo la terapia antitrombotica dopo angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent medicato. La principale conclusione è che una breve doppia antiaggregazione seguita da monoterapia con inibitore P2Y12 è associata a una significativa riduzione dell’incidenza di sanguinamento maggiore a 12-15 mesi e una similare efficacia antitrombotica in comparazione a una doppia antiaggregazione prolungata. In particolare, a 12-15 mesi dall’angioplastica coronarica con impianto di stent medicato, avvenuta a causa di sindrome coronarica acuta in proporzioni tra il 40% e il 65% circa dei pazienti arruolati negli studi GLOBAL LEADERS, SMART-CHOICE, STOPDAPT-2, e TWILIGHT e per infarto miocardico acuto nel 100% dei pazienti arruolati nello studio TICO, l’incidenza di trombosi dello stent, morte da qualunque causa, infarto miocardico, e ictus non sono risultati significativamente differenti tra le due strategie antitrombotiche con stime largamente rassicuranti. Questi risultati mostrano pertanto da una parte l’assenza di un chiaro vantaggio antitrombotico associato alla doppia antiaggregazione prolungata tradizionale e dall’altra la presenza di un possibile beneficio in termini di riduzione del sanguinamento maggiore. Una seconda importante conclusione è che l’assenza di differenze significative, in termini di endpoint ischemici maggiori tra 1-3 mesi di doppia antiaggregazione e 12 mesi di doppia antiaggregazione, è confermata all’analisicombinata degli studi basati su monoterapia antipiastrinica con inibitore P2Y12 e degli studi basati su monoterapia antipiastrinica con acido acetilsalicilico, la strategia tradizionale. Infatti, l’inclusione anche degli studi RESET, OPTIMIZE, e REDUCE, per un totale di 9 studi randomizzati e oltre 38.000 pazienti, ha confermato che una doppia antiaggregazione di 1-3 mesi seguita da monoterapia antiaggregante con acido acetilsalicilico o un inibitore P2Y12 conferisce simile protezione antitrombotica rispetto a una doppia antiaggregazione ininterrotta per 12 mesi. L’ultima conclusione rilevante, da considerarsi tuttavia esplorativa a causa delle limitazioni in potere statistico dettate dal test d’interazione, è che non sembra esserci alcun segnale di inconsistenza tra gli effetti degli studi basati su monoterapia con inibitore P2Y12 e quelli degli studi basati su monoterapia con acido acetilsalicilico. I reali vantaggi della monoterapia con inibitore P2Y12 in sostituzione dell’aspirina (ASA) necessitano quindi una definizione più robusta mediante studi comparativi di alta qualità. La riduzione del major bleeding osservata con una DAPT di 1-3 mesi dopo impianto di DES mostra tuttavia un’elevata eterogeneità, che viene solo modestamente mitigata escludendo questo o quel lavoro. Come spiega il dato e quale impatto può avere nell’interpretazione globale dei dati? Come correttamente sottolineato, è stata evidenziata un’alta eterogeneità tra gli effetti degli studi inclusi nella meta-analisi in termini di sanguinamento maggiore definito secondo i criteri Bleeding Academic Research Consortium. Tuttavia, l’esplorazione di questo risultato mediante analisi aggiuntive ha permesso di definirne le motivazioni. L’eterogeneità degli effetti tra gli studi inclusi è essenzialmente da imputare agli effetti contrastanti tra lo studio GLOBAL LEADERS, lo studio con maggiore sample size dove non si è riscontrata a 12 mesi una differenza significativa in sanguinamento maggiore tra doppia antiaggregazione per 1 mese seguita da inibitore P2Y12 e doppia antiaggregazione per 12 mesi, e il TWILIGHT, lo studio con secondo sample size in termini di grandezza, dove si è osservata una significativa riduzione dell’incidenza del sanguinamento maggiore associata a 3 mesi di doppia antiaggregazione seguita da monoterapia con inibitore P2Y12, per una riduzione del rischio relativo del 50% circa. All’analisi mediante rimozione sequenziale di uno studio alla volta, chiamata “leave-one-out”, in assenza dello studio GLOBAL LEADERS o dello studio TWILIGHT, la stima dell’I2 ― un parametro statistico per definire l’entità dell’eterogeneità tra studi nelle meta-analisi ― si riduceva significativamente. In aggiunta, bisogna anche evidenziare come lo studio STOPDAPT-2 ha mostrato un effetto marcatamente a favore di una riduzione del sanguinamento maggiore associata a una breve doppia antiaggregazione seguita da monoterapia