Abstract Background: the placebo effect is a well described phenomenon in blinded studies evaluating antianginal therapeutics, although its impact on clinical research metrics remains unknown. We conducted a systematic review and meta-analysis to quantify the impact of placebo on endpoints of symptoms, lifequality and functional outcomes in randomized placebo-controlled trials (RCTs) of symptomatic stable coronary artery disease. Methods: we systematically reviewed MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane database for double-blind RCTs of antiangina therapeutics. Patients randomized to the placebo-arm were the study population. Main outcomes were the changes in exercise performance (exercise treadmill test [ETT] parameters), quality of life (Seattle Angina Questionnaire domains), symptoms (Canadian Cardiovascular Society angina class) and drug usage (nitroglycerin tabs/week) between baseline and following placebo. The primary outcome was ETT total duration time. Data were pooled with a random effect model. Results: seventy-eight RCTs (83% drugcontrolled, 17% procedure-controlled) were included encompassing 4,925 patients randomized to placebo. ETT total duration time was significantly improved following placebo as compared to baseline (mean [95% confidence interval]: 29.2 [20.6-37.8] seconds) with evidence of high heterogeneity (I 2=98%).At subgroup analysis, crossover design was associated with a smaller placebo effect on ETT performance than parallel study design (p for interaction=0.001). A significant placebo effect was observed for all secondary outcomes with overall high heterogeneity. Conclusion: a substantial placebo effect was present in angina RCTs across a variety of functional and life-quality metrics. High variability in placebo effect size was present, mostly unexplained by differences in study and patient characteristics (PROSPERO CRD42019132797). Intervista a Guglielmo Gallone Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina Interna, Città della Salute e della Scienza, Torino Dottor Gallone, ci può presentare il razionale del vostro studio? Lo studio presenta una revisione sistematica e meta-analisi sull’impatto dell’effetto placebo sugli outcome sintomatologici, funzionali e di qualità della vita negli studi randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sull’angina stabile. Il lavoro prende le mosse dall’osservazione che per quanto l’effetto placebo sia comunemente riconosciuto come una componente rilevante del beneficio dei trattamenti che agiscono sulla capacità funzionale e sui sintomi dei pazienti con sindromi coronariche croniche, mancava a oggi una sua effettiva caratterizzazione in termini quantitativi.Oltre a limitare la comprensione della relazione tra effetto placebo e angina, questa carenza haimplicazioni dirette sul disegno di RCT mirati a testare l’efficacia di trattamenti per l’angina. Non conoscere la magnitudine attesa dell’effetto del trattamento placebo sull’outcome di interesse, nel braccio di controllo di un RCT, preclude allo sperimentatore la possibilità di stimare la dimensione campionaria necessaria per testare l’ipotesi oggetto di studio. Ignorare quali delle diverse metriche di sintomi e capacità funzionale siano più o meno soggette all’effetto placebo, ostacola la scelta dell’outcome più appropriato. Non conoscere quali sottogruppi di pazienti siano più soggetti all’effetto placebo, nella popolazione clinicamente eterogenea dell’angina stabile, limita la possibilità di individuare criteri di inclusione ed esclusione adeguati. Queste difficoltà metodologiche sono state messe in evidenza in maniera lampante dall’ORBITA trial (Lancet. 2018 Jan 6;391 (10115):31-40) in cui l’angioplastica coronarica, da sempre ritenuta un trattamento efficace dell’angina, non è risultata superiore all’effetto placebo nel primo RCT che ha studiato questo fenomeno in doppio cieco. Oltre a mettere in discussione un sapere dogmatico della cardiologia contemporanea, il grosso merito di questo studio, pur disegnato accuratamente e condotto in maniera ineccepibile, è stato quello di evidenziare le carenze metodologiche e le complessità dello studio del sintomo angina. In particolare, dallo studio è chiaramente emersa la difficoltà di dimostrare l’efficacia di trattamenti con un forte razionale meccanicistico con chiaro beneficio soggettivo nei pazienti trattati, ma che falliscono nella dimostrazione della propria efficacia quando testati contro un trattamento placebo.A causa dell’invecchiamento della popolazione generale e del calo della mortalità cardiovascolare,ottenuto con i trattamenti che modificano la storia naturale dell’aterosclerosi, la popolazione di pazienti con sindromi coronariche croniche è in costante crescita. Circa il 5-10% di questa popolazione (50.000-100.000 nuovi casi/anno negli Stati Uniti e 30.000-50.000 nuovi casi/anno in Europa), manifesta sintomi invalidanti nonostante i trattamenti anti-anginosi attualmente raccomandati dalle Linee Guida. Questo sottogruppo di pazienti, spesso definito come affetto da “angina refrattaria” ha un’aspettativa di vita paragonabile a quella della popolazione più ampia delle sindromi coronariche croniche, ma una qualità di vita estremamente più compromessa.Diversi trattamenti che mirano a risolvere questa necessità clinica sono stati sviluppati nel corso degli anni o sono attualmente in via di sperimentazione. Tuttavia, la maggior parte di essi non riesce ad approdare nell’arena clinica a causa delle difficoltà metodologiche discusse.Inoltre, quei pochi trattamenti che raggiungono l’approvazione delle agenzie internazionali, vengono scarsamente implementati nella pratica clinica a causa del generale scetticismo della comunità cardiologica, alimentato dalla consapevolezza di un prominente effetto placebo sul sintomo angina.Lo scopo di questo lavoro è stato dunque la caratterizzazione dell’impatto dell’effetto placebo sulle metriche attualmente utilizzate negli RCT di trattamenti sintomatologici dell’angina, allo scopo di fornire agli sperimentatori delle stime quantitative che possano informare i disegni dei futuri studi, potenzialmente facilitando l’approdo alla clinica di nuovi trattamenti per l’angina. Quali sono stati i risultati e qual è il take home message del vostro studio? Per studiare i concetti sopra discussi, abbiamo condotto una revisione sistematica e meta-analisi della letteratura di tutti gli RCT placebo-controllati che valutassero trattamenti sintomatologici per l’angina pubblicati dal 1993 a oggi. In particolare, abbiamo valutato l’impatto dell’effetto placebo sulla capacità funzionale dei pazienti affetti da angina utilizzando i comuni parametri valutati al test da sforzo, sullaqualità della vita utilizzando i cinque domini del Seattle Angina Questionnaire (SAQ), sui sintomi utilizzando la classificazione dell’angina della Canadian Cardiovascular Society (CCS), sull’uso dei farmaci anti-anginosi utilizzando il numero di compresse di nitroglicerina/ settimana.Sono stati inclusi settantotto RCT (83% farmacologici, 17% non farmacologici controllati da una procedura “sham”) per un totale di 4.925 pazienti randomizzati al braccio di trattamento con placebo. Un rilevante e statisticamente significativo effetto placebo è stato osservato consistentemente per tutti gli outcome analizzati, tuttavia, con un’elevata eterogeneità tra gli studi. Analizzando numerosi sottogruppi in termini di metodologia di studio e di caratteristiche cliniche dei pazienti è emerso che il disegno di studio crossover è associato a un minore effetto placebo, rispetto al disegno