PROMISE

Interplay between myocardial bridging and coronary spasm in patients with myocardial ischemia and non-obstructive coronary arteries: pathogenic and prognostic implications.

Abstract Background: myocardial bridging (MB) may represent a cause of myocardial ischemia in patients with non-obstructive coronary artery disease (NOCAD). Herein, we assessed the interplay between MB and coronary vasomotor disorders, also evaluating their prognostic relevance in patients with myocardial infarction and non-obstructive coronary arteries (MINOCA) or stable NOCAD. Methods and Results: we prospectively enrolled patients with NOCAD undergoing intracoronary acetylcholine provocative test. The incidence of major adverse cardiac events, defined as the composite of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, and rehospitalization for unstable angina, was assessed at follow-up. We also assessed angina status using Seattle Angina Questionnaires summary score.We enrolled 310 patients (mean age, 60.6±11.9; 136 [43.9%] men; 169 [54.5%] stable NOCAD and 141 [45.5%] MINOCA). MB was foun in 53 (17.1%) patients. MB and a positive acetylcholine test coexisted more frequently in patients with MINOCA versus stable NOCAD. MB was an independent predictor of positive acetylcholine test and MINOCA. At follow-up (median, 22 months; interquartile range, 13-32), patients with MB had a higher rate of major adverse cardiac events, mainly driven by a higher rate of hospitalization attributable to angina, and a lower Seattle Angina Questionnaires summary score (all P<0.001) compared with patients without MB. In particular, the group of patients with MB and a positive acetylcholine test had the worst prognosis. Conclusions: among patients with NOCAD, coronary spasm associated with MB may predict a worse clinical presentation with MINOCA and a higher rate of hospitalization attributable to angina at long-term follow-up with a low rate of hard events. Intervista a Rocco A. Montone Dipartimento di Medicina Cardiovascolare, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma Dottor Montone, qual è il take home message del vostro studio? Il nostro studio dimostra l’importanza del vasospasmo coronarico come meccanismo patogenetico responsabile dell’ischemia miocardica nei pazienti con coronarie non ostruite e presenza di bridge miocardico. Per far diagnosi di spasmo coronarico è fondamentale l’esecuzione dei test provocativi intracoronarici con aceticolina. Il work up diagnostico nei pazienti con MINOCA è cruciale per risalire alla causa dell’insulto ischemico. Ritiene che il test ll’acetilcolina debba essere eseguito sempre al termine di una coronarografia che non individui una “culprit lesion” significativa o solo in casi selezionati? La diagnosi di MINOCA è una “working diagnosis” e non un’etichetta da mettere al paziente subito dopo la coronarografia. Infatti fin quando non abbiamo compreso il meccanismo patogenetico, responsabile della sindrome coronarica acuta, non possiamo parlare con certezza di MINOCA (per poter parlare di infarto è cruciale dimostrare la natura ischemica alla base della presentazione clinica). Ritengo pertanto che il test provocativo con ACh insieme all’imaging intracoronarico debbano essere considerati al termine della coronarografia nei pazienti con sospetto MINOCA. Per chiarire il ruolo di un work up diagnostico completo nei pazienti con MINOCA abbiamo intrapreso un trial clinico multicentrico, che è tuttora in corso (PROMISE Trial), finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito della Ricerca Finalizzata e di cui sono il principal investigator. Questo trial avrà il compito di dimostrare se un approccio di medicina personalizzata nei pazienti con MINOCA è associato a un miglioramento dell’outcome clinico a 1 anno. Per medicina personalizzata intendiamo l’effettuazione di un percorso diagnostico teso a determinare il preciso meccanismo patogenetico responsabile del MINOCA (che ovviamente potrà differire da paziente a paziente) e l’introduzione di una terapia basata sul meccanismo fisiopatologico (es. calcio-antagonisti per i pazienti con spasmo epicardico, DAPT +/-PCI per rottura di placca, DAPT per erosione, anticoagulante per microembolismo, etc.). Nella vostra casistica un test all’acetilcolina risultava positivo (spasmo coronarico accompagnato da modificazioni ECG e angor) nel 69% dei pazienti MINOCA, ma anche nel 50% dei pazienti stabili. Come spiega quest’ultimo dato? Gli studi effettuati nei pazienti con MINOCA (stable ischemia and non-obstructive coronary arteries) hanno sempre mostrato percentuali elevate di test ACh positivi (es. 68% in Probst et al.EHJ-ACVC 2021, >50% in Ong et al. Circulation 2014). Probabilmente, i dati sorprendono perché pochi laboratori di emodinamica eseguono i test provocativi, ma non sorprendono i centri che svolgono questi test da anni. La componente funzionale come causa di ischemia è finora stata probabilmente sottostimata. Pesa anche il fatto che l’utilizzo dell’ACh intracoronarica è un utilizzo off-label non autorizzato dagli enti regolatori nella comune pratica clinica, ma solo all’interno di protocolli di ricerca. I pazienti con “myocardial bridge” hanno un’alta incidenza di positività al test all’acetilcolina. Qual è la base fisiopatologica di questo fenomeno? La continua e ripetuta alternanza di compressione/rilassamento a livello del bridge si è dimostrato indurre disfunzione endoteliale che predispone la coronaria a fenomeni di iperreattività. I pazienti con “myocardial bridge” e test all’acetilcolina positivo nella vostra serie mostravano una elevata frequenza di nuovi eventi ischemici e ripresa d’angor nel follow-up nonostante la terapia con calcioantagonisti. Quali strategie terapeutiche ulteriori possono essere adottate in questi pazienti refrattari al trattamento medico convenzionale? Fondamentale è la titolazione della terapia medica. In uno studio precedente in pazienti MINOCA (Montone et al. EHJ 2018) avevamo dimostrato come la riduzione o sospensione della terapia con Ca-antagonisti si associava a una prognosi peggiore. Pertanto è cruciale l’interazione ospedale-territorio nella gestione di questi pazienti al fine di ottimizzare la terapia. Oltre ai Ca-antagonisti o nitrati anche le statine si è visto che possono avere benefici nei pazienti con angina vasospastica.

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Il “phenomapping” ci indicherà quale test non invasivo scegliere per la diagnosi di malattia coronarica?

Inquadramento Il cardiologo clinico giornalmente si trova a decidere quale test non invasivo di diagnostica coronarica proporre a un paziente in cui si sospetti la presenza di una malattia coronarica.Sono stati condotti due trial clinici in proposito, le cui conclusioni indicano che l’outcome del paziente è simile sia che inizialmente si proponga un test anatomico o funzionale[1]Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al, PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300., anche se l’esecuzione di una TC coronarica dopo un test funzionale fornisce informazioni che possono migliorare la prognosi[2]SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel group, multicentre trial. Lancet … Continua a leggere. Tuttora la scelta rimane affidata al giudizio del clinico con raccomandazioni delle Linee Guida a favore del test anatomico, quando la probabilità di malattia coronarica è intermedio/bassa[3]Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407–477.. Lo studio in esame Analisi basata sui risultati dello studio PROMISE[4]Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al, PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300. che ha randomizzato in centri USA e canadesi 10.003 pazienti sottoponendoli a test anatomico o funzionale per la diagnostica di dolore toracico. Considerando 57 caratteristiche demografiche, cliniche, elettrocardiografiche e laboratoristiche e utilizzando sofisticate tecniche statistiche di “machine learning”, gli Autori hanno costruito un algoritmo che, in base al differente distribuirsi di 12 variabili finali, permette di individuare nel singolo paziente l’outcome a seconda che sia effettuato un test diagnostico funzionale o anatomico. I risultati così ottenuti, confrontati con il test effettivamente eseguito nello studio PROMISE (training set) e validati sui dati del trial SCOTHEART[5]SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel group, multicentre trial. Lancet … Continua a leggere sono presentati in Tabella, per quanto riguarda l’endpoint “mortalità per ogni causa/infarto miocardico”. Lo strumento decisionale (chiamato ASSIST) basato sul modello parsimonioso a 12 variabili è consultabile online (https://www.cards-lab.org/assist). Take home message Utilizzando tecniche di “machine learning” è stata costruita una “fenomappa” di ogni paziente incluso in due studi randomizzati che hanno confrontato il significato prognostico di un test funzionale o anatomico nella diagnostica di malattia coronarica. Sulla base del diverso distribuirsi di 12 variabili cliniche e demografiche facilmente ottenibili, il modello indica quale test si associ a un outcome piùfavorevole nel singolo paziente. Interpretazione dei dati Gli Autori riportano che nello strumento decisionale ASSIST la presenza di sesso femminile, ipertensione, diabete, uso di betabloccante, fumo presente o pregresso comporta un outcome migliore se si utilizzail test anatomico, mentre l’assenza di questi fattori associati a uso di statine favorisce il test funzionale. La relazione tra presenza (o assenza) di queste variabili e outcome seconda del test diagnostico scelto, ha un suo forte razionale. Infatti, la presenza di fattori di rischio coronarico si associa frequentemente auna coronaropatia non critica che è visualizzata dalla TC coronarica, ma non condiziona il risultato del test da sforzo. Solo in seguito al test anatomico possono essere messi in atto presidi di prevenzione, anche farmacologica (statine) che riducono i successivi eventi coronarici, mentre un test funzionale negativo è spesso considerato come “assenza di coronaropatia” se non addirittura di “normalità dell’alberocoronarico” conducendo a un allentamento delle misure preventive. L’opinione di Fausto Rigo Responsabile Dipartimento Funzione Cardiovascolare Ospedaliera, Aulss 3 Serenissima Veneziana Il modello di analisi proposto dagli Autori è sicuramente interessante e alquanto innovativo, volto a meglio “personalizzare” i dati di due importanti trial nell’ambito della cardiopatia ischemica cronica. Gli Autori hanno adottato un sofisticato software in grado di fornire un “Assist” per la miglior interpretazione clinica dei risultati delle due ricerche scientifiche. Che la Cardiologia del futuro si debba dotare di una sorta di “Intelligenza artificiale,” in grado di supportarla nelle scelte delle strategie più appropriate e che queste dovranno essere sempre più paziente-orientate, è quanto mai auspicabile.Fondamentalmente questa analisi permette di calibrare meglio le diversità fenotipiche dei pazienti e il suorelativo peso sui risultati ottenuti dagli studi. Ciò nonostante ritengo debbano essere tenuti in considerazione alcuni aspetti che possono aver comunque condizionato i risultati stessi, specialmente per quanto riguarda lo studio PROMISE. Questo studio, infatti, ha messo a confronto la TC coronarica con alcuni test funzionali, non proprio omogenei per metodologia e target funzionale. Paragonare infatti l’ECG da sforzo, che basa il suo giudizio fondamentalmente sul segnale elettrico, con l’ecostress basato sul segnale meccanico di comparsa di una dissinergia ventricolare sinistra e con la miocardioscintigrafia basata su parametri di perfusione miocardici, non è esattamente la stessa cosa, come del resto ben dimostrato dalla sequenza temporale della cascata ischemica spontanea o indotta dallo stress[6]Rigo F, Sicari R,Picano E, et al. The additive prognostic value of wall motion abnormalities and coronary flow reserve during stress echo. Eur Heart J.2008;29(1):79-88.. Sarebbe stato molto utile che l’analisi del mappaggio fenotipico fosse stata anche applicata ai diversi test funzionali, contribuendo in tal modo a identificare valori di dissimilarità inter-test e, così facendo, a indicare il test più adeguato a ogni singola tipologia di paziente. Molto utile è risultato, a mio parere, l’applicazione del fenomappaggio multidimensionale allo studio SCOT-HEART dove ha confermato che la presenza di alcune caratteristiche cliniche impattano strettamente sull’outcome dei pazienti allorquando alla strategia medica è stata abbinata la valutazione con TC coronarica. Quest’ultima strategia può essere sviluppata proficuamente nell’ambito della cardiopatia ischemica cronica stabile, dove lo studio “ISCHEMIA”[7] Maron DJ, Hochman HR, Reynolds S, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med 2020;382:1395-407. ha messo recentemente in discussione, e in parte ribaltato, il paradigma che la rivascolarizzazione percutanea nella cardiopatia ischemica accertata sia comunque superiore alla sola terapia medica. Come riflessione finale ritengo che, nella pratica clinica, non dovrebbe esistere un dualismo fra imaging anatomico e test funzionali. Nella scelta, infatti, di quale possa essere la diagnostica migliore ritengo indispensabile che

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