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Scompenso cardiaco: figli e figliastri

Dicembre 20, 2022

Nel 1993 Brutsaert e coll definirono lo scompenso cardiaco ad origine diastolica una condizione derivante da una resistenza al riempimento ventricolare di uno o entrambi i ventricoli con conseguenti sintomi di congestione e spostamento verso l’alto della curva pressione/volume. Il termine “scompenso cardiaco diastolico” fu sostituito da quello, tuttora in uso, di scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata (HFpEF). La prima, relativamente ampia serie di pazienti HFpEF fu pubblicata da Dougherty et al nel 1984: essi rappresentavano circa un terzo di tutti i pazienti ricoverati con scompenso di cuore riportati in quell’articolo. L’incidenza nelle casistiche più recenti è di circa il 50%. La diagnosi può essere facilitata dall’uso di uno score proposto in un documento di consenso dell’Heart Failure Association della Società Europea di Cardiologia (vedi Figura). La terapia si è basata per anni sull’uso di diuretici e sul controllo delle patologie concomitanti (ipertensione, obesità). Studi che hanno proposto l’utilizzo di spironolattone e di sacubitril/valsartan non hanno dato esito positivo. Al contrario, lo studio Emperor-Preserved ha mostrato che empaglifozin, un inibitore di SGLT2, ha ridotto del 21% rispetto a placebo l’endpoint composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso in una ampia popolazione di pazienti con HFpEF[4]. Risultati simili sono stati recentemente ottenuti con dapaglifozin nello studio DELIVER.

L’impianto di pacemaker dopo TAVI influisce sulla prognosi a distanza?

Giugno 3, 2022

La necessità di impiantare un pacemaker (PM) è la complicanza più frequente delle procedure di TAVI data la vicinanza del tessuto di conduzione all’anello aortico, ed è particolarmente elevata utilizzando valvole autoespandibili, con percentuali riportate tra il 9% e il 26% delle procedure [1]. L’impatto prognostico di tale complicanza tuttavia non è ancora chiaro.

L’uso delle statine nel paziente scompensato riduce il rischio di neoplasia?

Marzo 11, 2022

È stato ipotizzato che lo scompenso cardiaco sia una condizione oncogena, soprattutto per la relazione che esiste tra stimolazione neuro-ormonale, stato infiammatorio e l’insorgenza di neoplasie ((Bertero E, Canepa M, Maack C, Ameri P. Linking heart failure to cancer: background evidence and research perspectives. Circulation 2018;138:735–742.)) ((de Boer RA, Hulot JS, Tocchetti GC, et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadm[1]ap on behalf of the Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 2020;22:2272–2289. )).

Sacubitril/valsartan versus placebo nei diversi fenotipi clinici di scompenso cardiaco

Luglio 14, 2021

Inquadramento L’efficacia di sacubitril/valsartan, capostipite della nuova classe farmacologica degli inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), è stata testata nell’intero spettro dello scompenso cardiaco (HF), a frazione d’eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ridotta (HFrEF), preservata (HFpEF) o mid-range (HFmrEF). Nello studio PARADIGM-HF[1]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., (FEVS ≤40%), sacubitril/valsartan ha ridotto significativamente l’endpoint composito primario (morte cardiovascolare o prima ospedalizzazione per HF) rispetto a enalapril; nello studio PARAGON-HF2 (FEVS ≥45%), è stato osservato un trend di riduzione del rischio dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare o ospedalizzazioni ricorrenti per HF) rispetto a valsartan, con particolare beneficio in sottogruppi predefiniti (donne e FEVS ≤57%). In entrambi gli studi registrativi, sacubitril/valsartan è valutato nei confronti di un “comparatore” attivo; tuttavia, non è nota l’entità del beneficio nei confronti di placebo. Lo studio in esame Scopo di quest’analisi è stato quello di stimare il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo utilizzando i dati dei singoli pazienti provenienti dagli studi PARADIGM-HF [2]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., PARAGON-HF [3]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (sacubitril/valsartan vs. rispettivi comparatori attivi sopracitati), e da due studi del CHARM Program (candesartan vs. placebo): La stima dell’effetto di sacubitril/valsartan è stata studiata mediante una “putative placebo analysis”, ossia mediante analisi dei dati storici dei pazienti randomizzati a placebo provenienti dal CHARM Program; l’endpoint primario considerato è stato ospedalizzazioni ricorrenti per HF o morte cardiovascolare. Nei pazienti con HFrEF (FEVS ≤40%), la riduzione del rischio di endpoint primario conferita da sacubitril/valsartan nei confronti del putative placebo è stata del 48% [Rate ratio (RR)=0.52, 95% C.I. 0.42-0.65, P<0.001] (Tabella); nei pazienti con HFpEF (FEVS ≥45%) è stata osservata una riduzione del 29% (RR=0.71, 95% C.I. 0.54-0.93, P=0.013). I dati aggregati (HFrEF +HFpEF) hanno confermato il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo (Tabella); l’effetto del trattamento di sacubitril/valsartan si è mostrato di tipo non lineare, con una riduzione significativa dell’endpoint primario nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (RR per FEVS ≤60% =0.50, 0.41–0.61, P<0.001; P=1.00 per FEVS >60%). Take home message Questa analisi ha confermato il beneficio di sacubitril/valsartan anche nei confronti di placebo (putative placebo) in diversi fenotipi clinici di HF (FEVS ridotta o preservata/ mid-range); nell’analisi dei dati aggregati tale effetto protettivo è risultato particolarmente evidente nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (≤60%). Implicazioni e prospettive future Come descritto in precedenza, sacubitril/valsartan è stato confrontato con un controllo “attivo” negli studi PARDIGM-HF[4]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e PARAGON-HF[5]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (ACE-inibitore e sartano, rispettivamente), inibitori del sistema renina angiotensina (RASI).In accordo con le ultime Linee Guida europee[6]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere, la terapia con ACE-inibitori (o con sartano in pazienti intolleranti) ha una raccomandazione di classe I per i pazienti con HFrEF (FEVS <40%) allo scopo di ridurre le ospedalizzazioni per HF e la mortalità; nei pazienti HFpEF/HFmrEF la terapia con un RASI è di prima linea per il trattamento dell’ipertensione arteriosa[7]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nei due periodi in cui sono stati condotti il PARADIGM-HF[8]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e il PARAGON-HF[9]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (2009-2012, e 2014-2016, rispettivamente), l’impiego di un RASI era già considerato un caposaldo dell’armamentario terapeutico del paziente con HFrEF e non, non rendendo quindi etico privare i pazienti arruolati di queste terapie. Tuttavia, quando una nuova classe farmaceutica come gli ARNI diventa disponibile per la pratica clinica, dati di confronto versus placebo sono di fondamentale importanza; la presente analisi ci fornisce tali evidenze, utili in particolar modo per i fenotipi con FEVS preservata o mid-range, per i quali tuttora non esiste uno standard terapeutico consolidato in base alle Linee Guida correnti[10]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nello specifico, nei pazienti con FEVS ≥45% è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint primario combinato di circa il 30% (Tabella). I principali limiti di questa analisi sono da ricercare nell’impiego di dati storici provenienti dal CHARM Program (condotto tra 1999 e 2001), con inevitabili differenze in termini di terapia di base e comorbilità concomitanti rispetto ai trial contemporanei condotti con sacubitril/valsartan. Il tasso di eventi ricorrenti al follow-up mediano osservato nel CHARM-Preserved[11]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere è risultato sovrapponibile a quello del più contemporaneo PARAGON-HF[12]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (circa 14-15%); tuttavia, come atteso, un maggior divario fra i tassi di eventi è stato osservato tra i 2 trial HFrEF (PARADIGM-HF [13]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e CHARM Alternative[14]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with

L’ablazione è più efficace della terapia farmacologica in pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco NYHA II, III o IV? Sottoanalisi dello studio CABANA.

Giugno 24, 2021

Inquadramento Fibrillazione atriale (FA) e scompenso cardiaco (SC) sono due condizioni che non solo possono coesistere nello stesso paziente presentando fattori di rischio comuni (età, ipertensione, obesità, apnee notturne, disfunzione diastolica), ma che si potenziano vicendevolmente[1]Skanes AC, Tang ASL. Atrial fibrillation and heart failure: untangling a modern Gordian Knot. Can J Cardiol. 2018; 34:1437-1448..In presenza di FA, la perdita della contrazione atriale comporta una perdita di circa il 10-20% della gettata sistolica. L’eventuale tachicardia contribuisce a ridurre la frazione di eiezione e a peggiorare la sintomatologia del paziente. D’altra parte, con la progressione dello scompenso cardiaco e la dilatazione delle cavità atriali e ventricolari aumenta anche l’incidenza di FA, e la probabilità che una FA parossistica o persistente divenga permanente. Da questo punto di vista, è noto che un trattamento efficace dello SC si associa a una ridotta incidenza di FA. Al momento attuale, vari studi suggeriscono che l’ablazione trans-catetere della FA può avere effetti positivi non solo in termini di minori recidive di FA, ma anche in termini di ridotta incidenza di SC, sia a frazione di eiezione conservata (HFpEF) che ridotta (HFrEF). Tuttavia, è stato fatto notare che questi risultati non possono essere considerati ‘definitivi’, ma solo ‘hypothesis generating’ per varie importanti ragioni tra cui l’eterogeneità dei trial sotto vari aspetti metodologici, la relativa esiguità della casistica e l’assenza di studi randomizzati in pazienti con HFpEF. Un importante studio pubblicato nel 2019, lo studio CABANA (Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation) non aveva mostrato differenze statisticamente significative tra una strategia di ablazione transcatetere e una basata sulla terapia medica in pazienti con FA[2]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere. L’endpoint primario (composito di ictus cerebrale, arresto cardiaco, sanguinamenti maggiori o decesso) non aveva mostrato differenze significative tra i due gruppi, sebbene alcuni importanti endpoint secondari (recidive di FA, qualità della vita, ospedalizzazioni, etc.) fossero risultati meno frequenti nel gruppo ablazione. In particolare, un’analisi pre-specificata suggeriva una riduzione significativa dell’end-point primario nel sottogruppo di pazienti con SC[3]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere). Lo studio in esame Si è trattato di una sotto-analisi pre-definita dello studio CABANA. Il protocollo originario dello studio CABANA prevedeva l’arruolamento di pazienti con chiara documentazione di almeno 2 episodi di FA parossistica, o di 1 episodio di FA persistente, nei 6 mesi prima dell’arruolamento, oltre a un fattore di rischio per ictus cerebrale in caso di età ≤65 anni (oltre i 65 anni, il fattore di rischio per ictus poteva anche non essere presente)[4]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere. Si trattava di uno studio di superiorità, che ipotizzava di rilevare, con 2.200 pazienti randomizzati e un periodo di follow-up minimo di 3 anni, una riduzione di almeno il 30% dell’incidenza di end-point primario (inizialmente consistente solo nella mortalità e, successivamente, ampliato in un composito di ictus cerebrale, arresto cardiaco, sanguinamenti maggiori o decesso) nel gruppo ablazione, con una potenza del 90% (probabilità di riscontrare tale differenza qualora effettivamente esistente).Sui 2.204 pazienti randomizzati nello studio CABANA, 778 presentavano uno SC in stadio NYHA II (76,1%), III (23,7%) o IV (0,3%). L’ipertensione arteriosa era presente nell’85,5% dei pazienti, il diabete mellito nel 25,1% e la cardiopatia ischemica cronica nel 21,9%.Il CHA2DS2VASc mediano era pari a 3 (range interquartile: 2-4). La FA era parossistica nel 31,6% dei pazienti, persistente nel 55,3% e ‘longstanding persistent’ nel 13,1%. Il 45% dei pazienti aveva avuto precedenti ricoveri ospedalieri per fibrillazione atriale. L’età media dei pazienti era di 68 anni.Sui 778 pazienti con SC, 378 sono stati randomizzati al gruppo ablazione e 400 al gruppo terapia medica. Tutte le principali caratteristiche demografiche e cliniche sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi di randomizzazione. La Figura mostra l’incidenza dell’end-point primario e della mortalità per tutte le cause nei due gruppi randomizzati. Come si vede, l’ablazione si è associata a una riduzione significativa dell’end-point primario (-36%) e della mortalità (-63%). Il gruppo ablazione si è anche associato a una riduzione significativa delle recidive di FA (HR 0.56, 95% CI: 0.42-0.74) e a un significativo miglioramento della qualità della vita, misurata secondo un punteggio specifico (AFETQT score). Tra i pazienti inclusi in questa sotto-analisi, erano disponibili i valori di frazione di eiezione in 571 soggetti. Tra questi, circa 8 pazienti su 10 avevano una frazione di eiezione conservata. In questo sottogruppo, l’ablazione ha ridotto il rischio di mortalità del 60% (HR 0.40, 95% CI: 0.18-0.88). Take home message Questi risultati suggeriscono che, in pazienti con FA e SC concomitanti, l’ablazione transcatetere della FA potrebbe ridurre non solo un importante complesso di eventi cardiovascolari maggiori (end-point primario), ma anche la mortalità e le recidive di FA, oltre a migliorare la qualità della vita. L’opinione di Francesco Notaristefano Unità Operativa di Cardiologia, Perugia Così come nella popolazione complessiva dello studio CABANA, molti pazienti randomizzati a un gruppo, oppure all’altro, hanno ricevuto, per motivi di scelta terapeutica individuale nel corso del follow-up, un trattamento diverso da quello previsto dalla randomizzazione, ovvero un misto dei due trattamenti. Infatti, nel gruppo randomizzato all’ablazione, 34 pazienti (9,0%) di fatto non hanno eseguito l’ablazione, e 76 pazienti (23%) sono risultati in terapia antiaritmica al follow-up a 1 anno. Viceversa, nel gruppo randomizzato alla terapia medica, 89 pazienti (22,3%) sono stati sottoposti comunque, ad ablazione e solo 188 (50%) erano in trattamento antiaritmico dopo 1 anno di follow-up. Pertanto, la logica dell’analisi ‘intention-to-treat’ basata sul confronto tra i due gruppi randomizzati, indipendentemente dal trattamento effettivamente eseguito, potrebbe aver causato un ‘appiattimento’, una ‘sottostima’, delle reali differenze tra i due gruppi in termini di outcome. O meglio, i risultati

Quali sono i criteri per predire la risposta alla resincronizzazione cardiaca?

Giugno 14, 2021

Inquadramento La resincronizzazione cardiaca (CRT), indicata per i pazienti con scompenso cardiaco, ridotta frazione di eiezione (FE) e QRS largo all’ECG non si accompagna a miglioramento dei sintomi e della funzione cardiaca in una percentuale ampia di pazienti cui viene applicata. Nel blocco completo di branca sinistra la ridotta contrattilità del setto interventricolare ha un effetto negativo sulla funzione globale del ventricolo sinistro, inizialmente compensata da una iperfunzione della parete laterale che, nel tempo, condiziona tuttavia un rimodellamento avverso del ventricolo sinistro. Una asimmetria di lavoro tra setto e parete laterale è condizione importante per il ripristino della funzione ventricolare dopo CRT[1]Vernooy K, Cornelussen RNM, Verbeek X, et al. Cardiac resynchronization therapy cures dyssynchronopathy in canine left bundle-branch block hearts. Eur Heart J 2007;28: 2148–2155.. La vitalità del setto sembra – anch’essa – una condizione necessaria per un recupero contrattile dopo CRT, ma la sua importanza non è mai stata indagata su un’ampia casistica. Lo studio in esame In questo studio multicentrico europeo, guidato dall’Università di Oslo, sono stati inclusi 236 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco e indicazione a CRT (escludendo pazienti con infarto recente e stenosi aortica). Il lavoro della parete laterale e del setto è stato calcolato utilizzando lo “strain” miocardico con tecnica di “speckle tracking” e una determinazione indiretta non-invasiva della pressione ventricolare sinistra, secondo una metodologia precedentemente validata[2]Russell K, Eriksen M, Aaberge L, et al. A novel clinical method for quantification of regional left ventricular pressure-strain loop area: a non-invasive index of myocardial work. Eur Heart J … Continua a leggere. La vitalità del setto è stata indagata con risonanza magnetica (CMR), eseguita in 125 pazienti prima dell’intervento di CRT. Il primary endpoint (un rimodellamento favorevole espresso come riduzione del volume telesistolico a 6 mesi di almeno il 15%) è stato raggiunto in 135 pazienti (68%) ed è stato predetto da una differenza di lavoro tra parte laterale e setto prima della CRT. La determinazione della vitalità del setto ha significativamente aumentato l’area sotto la curva (AUC) delle curve ROC, con un potere predittivo superiore alla morfologia e alla durata del QRS (vedi Tabella). Tale dato si confermava anche per i pazienti che avevano una durata del QRS compresa tra 120 e 150 msec. La differenza di lavoro tra setto e parete laterale e la vitalità del setto erano anche predittivi della sopravvivenza, senza necessità di trapianto a 35 mesi di follow-up (rispettivamente HR 0.36, 95% CI: 0.18–0.74; 0.21, 95% CI: 0.072–0.61). Take home message La misura del lavoro cardiaco regionale del ventricolo sinistro e la vitalità del setto predicono con elevata accuratezza i responder all’intervento di CRT. Interpretazione dei dati Studio elegante che apre nuove strade per la valutazione pre-impianto dei pazienti con indicazione clinica ed elettrocardiografica a CRT. I dati dello studio vanno tuttavia considerati con cautela in quanto, come sottolineano Prinzen e Lumens di Maastricht[3]Prinzen FW, Lumens J: Investigating myocardial work as a CRTresponse predictor is not a waste of work.Eur Heart J 2020; doi:10.1093/eurheartj/ehaa677. nell’editoriale di accompagnamento, la CMR è stata eseguita in un numero limitato di casi (125 dei 200 pazienti) e la subanalisi dei pazienti con durata di QRS tra 120 e 150 msec condotta in solo 44 pazienti (di cui 27 studiati anche con CMR). Questi dati indicano la necessità di uno studio di più ampie proporzioni in cui i dati ecocardiografici siano letti sia in “core labs”, ma anche individualmente nei vari centri, in quanto l’abilità e l’esperienza dell’operatore risulta decisiva nella lettura delle immagini. Infatti un requisito per cui una tecnica (o una modalità di misurazione) sia raccomandata dalle Linee Guida è quello di poter dare risultati attendibili in tutti i centri che la utilizzino. L’opinione di Maurizio Landolina Dipartimento Cardio-Cerebro-Vascolare, Ospedale Maggiore di Crema La CRT è una terapia efficace per lo scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione e, in studi randomizzati controllati, ha determinato un miglioramento della qualità della vita, un rimodellamento favorevole del ventricolo sinistro e, soprattutto, una riduzione delle ospedalizzazioni e della mortalità in pazienti con una durata del QRS >130 msec[4]Cleland JG, Abraham WT, Linde C, Gold MR, Young JB, Claude DJ, Sherfesee L, Wells GA, Tang AS. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac … Continua a leggere. Le Linee Guida si basano prevalentemente su criteri elettrocardiografici per selezionare i candidati alla CRT; i pazienti con FE ridotta (<35%) e blocco di branca sinistra con durata del QRS >150 msec sono in classe I con livello di evidenza A[5]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and … Continua a leggere. Le Linee Guida non prendono in considerazione alcun parametro ecocardiografico di dissincronia meccanica per selezionare i pazienti candidati alla CRT, anche se i presupposti fisiopatologici sono solidi. Sotto quest’ultimo aspetto, lo studio di Aalen JM et al. è innovativo in quanto associa alla valutazione del lavoro del setto e della parete laterale del ventricolo sinistro, la presenza di vitalità del miocardio settale valutata con la CMR. La combinazione di questi due dati è risultata predittiva sia della risposta alla CRT, espressa come riduzione del volume telesistolico di almeno il 15% a 6 mesi, sia della sopravvivenza senza necessità di trapianto durante un follow-up medio di 35 ± 11 mesi. A questo punto, abbiamo evidenze sufficienti per utilizzare i risultati dei test di immagine per selezionare i candidati alla CRT? La risposta è no, per una serie di motivi: in primo luogo, la definizione di “risposta” alla CRT in termini di rimodellamento ventricolare si basa sulla valutazione di parametri strumentali, quali la riduzione del volume telesistolico del ventricolo sinistro, che sottostimano i reali benefici della CRT ottenuti negli studi randomizzati. Per questo motivo, sono necessari studi randomizzati che utilizzino i parametri di dissincronia meccanica per arruolare pazienti al di fuori delle attuali Linee Guida e che valutino end-point clinici maggiori quali le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e la mortalità.

L’empagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco a funzione ventricolare sinistra ridotta, con o senza diabete mellito.

Gennaio 24, 2021

Inquadramento Alcuni farmaci antidiabetici attivi per via orale riducono il riassorbimento di glucosio e sodio a livello del tubulo renale prossimale essenzialmente attraverso il blocco dei recettori SGLT2.[1]Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1:140-51. Questi farmaci, appartenenti alla classe delle gliflozine: aumentano la glicosuria fino a 60-100 g/die, con conseguente riduzione della glicemia e bilancio calorico negativo (calo ponderale medio di 2-3 kg); aumentano la sodiuria, anche per diuresi osmotica con conseguente contrazione del volume extracellulare del 5-10% e riduzione del precarico; riducono la pressione arteriosa di 4-5/1-2 mmHg, con conseguente riduzione del post-carico; riducono trigliceridemia e uricemia; inibiscono la pompa Na/H livello dei miociti e delle cellule endoteliali, con conseguente riduzione del Na e del Ca intracellulare, aumento del Ca intramitocondriale ed effetto finale antiaritmico[2]Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1:140-51.. Alcuni importanti studi controllati e randomizzati contro placebo condotti con empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed ertugliflozin, analizzati in una recente meta-analisi[3]McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, Gantz I, Terra SG, Masiukiewicz U, Cannon CP. Association of SGLT2 Inhibitors With … Continua a leggere, hanno dimostrato che tutti questi farmaci riducono il rischio di ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco di circa il 32% (HR 0,68; Intervallo di Confidenza al 95%: 0,61- 0,76), con completa omogeneità tra gli studi esaminati (I2=0,0%), dato non frequente nelle meta-analisi. Alcune analisi post-hoc hanno inoltre dimostrato che l’efficacia di questi farmaci sembra essere maggiore nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione ventricolare sinistra (VS) ridotta (HfrEF) rispetto ai pazienti con scompenso cardiaco a funzione VS conservata (HfpEF) e ai pazienti senza scompenso cardiaco. Si è posto quindi il problema di valutare l’efficacia delle gliflozine anche in pazienti con scompenso cardiaco in assenza (oltre che in presenza) di diabete mellito. Uno studio eseguito con dapagliflozin (DAPA-HF) in pazienti con HFrEF, pubblicato nel 2019 aveva dato incoraggianti indicazioni in questo senso[4]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med … Continua a leggere. Lo studio in esame Nello studio, 3.730 pazienti con scompenso cardiaco in classe II, III o IV NYHA, 1.856 dei quali con diabete mellito, sono stati randomizzati a empagliflozin 10 mg/die o al placebo.[5]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.: EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. Canagliflozin and … Continua a leggere Tutti i pazienti dovevano avere una frazione di eiezione (FE) ≤40% al momento dell’arruolamento. Venivano esclusi i pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni, i cardiotrapiantati, i pazienti con miocardiopatie su base infiltrativa, quelli con scompenso acuto con terapia modificata nell’ultima settimana, con resincronizzazione e/o ICD nel corso degli ultimi 3 mesi, con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca >110 batt/min e con filtrato glomerulare stimato <20 ml/min/1.73 m2. Si è trattato di uno studio di superiorità, che ha testato l’ipotesi di un’incidenza di endpoint primario del 20% (o più) più bassa nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo nel corso del follow-up, con almeno 90 probabilità su 100 di dimostrare tale riduzione qualora effettivamente presente (‘power’). L’endpoint primario era un composito di morte per cause cardiovascolari oppure ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco. Nel corso di un periodo mediano di osservazione di 16 mesi, l’incidenza di endpoint primario è stata del 19,4% (361 pazienti su 1.863) nel gruppo empagliflozin e del 24,7% (462 pazienti su 1.867) nel gruppo placebo (HR 0,75; IC 95% 0,65-0,86; p<0.001); la superiorità di empaglifozin si è manifestata sia nei pazienti diabetici (HR 0,72; IC 95% 0,60-0,87) che nei pazienti non diabetici (HR 0,78; IC 95% 0,64-0,97). Andando ad analizzare le componenti dell’endpoint primario, l’HR è risultato pari a 0,92 (IC 95% 0,75-1,12) per la morte cardiovascolare, e 0,69 (IC 95% 0,59-0,81) per l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Tra i vari endpoint secondari predefiniti, il calo progressivo della funzione renale rispetto ai valori basali è risultato inferiore nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo. Take home message L’empagliflozin ha ridotto significativamente, del 25%, l’endpoint primario, in misura non dissimile nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici. Tra le componenti dell’endpoint primario, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco è quella che ha beneficiato maggiormente del trattamento. Commento I risultati dello studio EMPEROR-REDUCED sembrano essere piuttosto simili a quelli dello studio DAPA-HF, in cui il dapagliflozin aveva ridotto significativamente (HR 0,74; IC 95%: 0,65-0,85) un endpoint composito di morte cardiovascolare o ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco[6]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med … Continua a leggere. Quindi lo studio EMPEROR-REDUCED supporta fortemente l’impiego dell’empagliflozin, così come lo studio DAPA-HF supporta l’uso del dapagliflozin, in pazienti con scompenso cardiaco a FE ridotta, sia in assenza che in presenza di diabete mellito. Da un punto di vista meccanicistico, le gliflozine sembrano esplicare un effetto protettivo nei pazienti con scompenso cardiaco attraverso vari meccanismi: ridotta progressione verso l’insufficienza renale; riduzione del precarico (volemia plasmatica) e del post-carico (pressione arteriosa); riduzione dell’uricemia, con conseguente riduzione dello stato infiammatorio e dello stress ossidativo; riduzione del peso corporeo conseguente alla perdita di glucosio con le urine. Dal punto di vista della tollerabilità, le gliflozine non sembrano indurre ipoglicemia, poichè il loro effetto glicosurico scompare quando la glicemia scende sotto i 70 mg/dl (capacità residua dei recettori SGLT-1) e, inoltre, questi farmaci non sembrano disturbare i meccanismi controregolatori. L’opinione di Erberto Carluccio Cardiologia e Fisiopatologia Cardiovascolare, Università di Perugia Diversi grandi trial di outcome cardiovascolare (CVOT) hanno dimostrato come gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) siano in grado di ridurre, di circa il 30%, il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC) in pazienti con diabete di tipo-2 (T2DM) inizialmente non affetti da SC[7]Zinman B, Wanner C, Lachin

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