Triglycerides: the past, the present, and the future.

La relazione tra colesterolo elevato e malattie cardiovascolari è ben nota, a partire dalle osservazioni di Windaus, che nel 1910 rilevò la presenza di colesterolo in placche aterosclerotiche di aorta umana e di Anitschkow, che nel 1913 riuscì a indurre alterazioni vascolari di tipo aterosclerotico nel coniglio alimentato con ampie quantità di colesterolo. Numerosi studi hanno successivamente definito tale relazione e mostrato l’efficacia di farmaci capaci di ridurre gli eventi cardiovascolari riducendo il colesterolo ematico, una delle conquiste più importanti della medicina del ventesimo secolo. Tuttavia, pur essendo abbattuti i valori di colesterolo LDL, gli eventi cardiovascolari non sono stati aboliti, stimolando così la ricerca di altre componenti lipidiche da individuare quali potenziali “colpevoli” delle patologie cardiovascolari. I trigliceridi hanno attirato da anni l’attenzione quali agenti patogenetici della malattia aterosclerotica, pur non essendo presenti all’interno delle placche. Essi, prodotti dal fegato e dall’intestino, sono trasportati nel sangue rispettivamente sotto forma di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e di chilomicroni, che vengono eliminati dall’enzima lipoprotein-lipasi (LPL), una proteina espressa sulla superficie endoteliale dei capillari e da recettori epatici di superficie^[1]Watts GF: Shooting the Messenger to Treat Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2024;390:1818-1823.. Il trasporto circolatorio delle lipoproteine ricche di trigliceridi è regolato da geni che interagiscono con multipli fattori non genetici, quali obesità, insulino-resistenza e diabete, che possono portare a ipertrigliceridemia moderata (da 150 a 499 mg/dL) e più raramente da difetti monogenici che inducono una diminuita attività di LPL con severa ipergliceridemia (da 500 a 880 mg/dL) o con ipertrigliceridemia estrema (>880 mg/dL). La terapia con fibrati è stata storicamente l’unico ausilio per combattere le ipertrigliceridemie, ma gli studi con questi farmaci hanno dato risultati deludenti in termini di riduzione degli eventi ischemici. Lo studio PROMINENT ha mostrato come il pemafibrato abbia ridotto di un quarto il valore della trigliceridemia e di VLDL, ma non ha modificato l’incidenza degli eventi cardiaci^[2]Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923–34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2210645.. Studi recenti hanno tuttavia posto l’attenzione sul contenuto di colesterolo all’interno di chilomicroni e VLDL, parzialmente idrolizzate dalla LPL, noto come “remnant” del colesterolo che può essere calcolato sottraendo dal colesterolo totale la somma di colesterolo LDL e HDL. Esso può accumularsi nel subendotelio, indurre una infiammazione di basso grado e favorire il processo aterosclerotico. Il colesterolo non-HDL, che contiene il colesterolo LDL, quello presente nelle VLDL e nei chilomicroni e il colesterolo “remnant”, sono particelle aterogene che contengono apo-B. I livelli di colesterolo non-HDL e le apo-B sono predittori più accurati di rischio di malattia cardiovascolare del colesterolo LDL^[3]Pirillo A, Catapano AL. How to handle elevated triglycerides: life after PROMINENT. Curr Athero Rep 2023;25:921–9. https://doi.org/10.1007/s11883-023-01175-2.. L’apoproteina C3 (APOC3) è una piccola glicoproteina sintetizzata nel fegato e trasportata in circolo sulla superficie soprattutto delle lipoproteine ricche di trigliceridi: essa inibisce la LPL, riducendo così la rimozione dei trigliceridi dal fegato. Le persone che hanno varianti “loss of function” del gene di APOC3, hanno valori circolanti di trigliceridi e bassa incidenza di malattie cardiovascolari. I valori di APOC3 possono essere ridotti attraverso l’azione di un oligonucleotide antisenso che provoca una degradazione di RNA messaggero per APOC3 e innalza il valore di LPL (Figura). Olezarsen è un farmaco di questa classe, riduce i livelli dei trigliceridi di circa il 50% ^[4]Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, Alexander VJ, Zimerman A, Moura FA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024;390:1770–80. … Continua a leggere ed è attualmente studiato in un trial di fase 3. Una seconda classe di farmaci (ARO-APOC3) è rappresentata da plozasiran, uno “small interfering RNA” (siRNA) che agisce invece a livello citoplasmatico bloccando selettivamente la sintesi di APOC3 (Figura). Questo farmaco, in un recente studio, ha ridotto del 50% il colesterolo “remnant”, diminuendo significativamente anche ApoB, colesterolo non-HDL-C e LDL^[5]Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, Clifton P, Rosenson RS, Chang T, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024. … Continua a leggere. Una terza classe consiste in inibitori di angiopoietin-like 3, una proteina che inibisce LPL, abbassando trigliceridi e colesterolo non-HDL. Il siRNA zodasiran è stato recentemente studiato in un trial di fase 2^[6]Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, Ballantyne CM, Nicholls SJ, Lucas KJ, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024. … Continua a leggere.