Acidi grassi OMEGA 3 in prevenzione secondaria: nuove informazioni dallo studio RESPECT-EPA.

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Le statine rappresentano un caposaldo della terapia medica nei pazienti con malattia coronarica (CAD). Non é chiaro se |’associazione di acidi grassi omega 3 possa ulteriormente ridurre il rischio di eventi ischemici in popolazioni con CAD gia trattate efficacemente con statine. I dati degli studi condotti al riguardo (REDUCE- IT e STRENGTH) appaiono contrastanti^[1]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11–22. doi:10.1056/NEJMoa1812792;  … Continua a leggere. Dati epidemiologici mostrano come bassi livelli ematici di acidi grassi poli-insaturi omega 3 e in particolare di un basso rapporto tra acido eicosapentanoico e acido arachidonico (EPA/ AA) si associno a una aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio RESPECT-EPA (Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy— Statin and Eicosapentaenoic Acid) ha valutato l’efficacia della somministrazione di un EPA altamente purificato, l’icosapent-etile (IPE) nel prevenire le recidive di eventi cardiovascolari in pazienti con CAD stabile (anamnesi di sindrome coronarica acuta o intervento di rivascolarizzazione) in trattamento con statine € con un basso rapporto EPA/AA (<0.4).

Lo studio in esame

Lo studio ha randomizzato, in 95 centri del Giappone, 2.506 pazienti con CAD stabile (esiti di infarto miocardico 54.5%, angina instabile 16.5%, esiti di bypass aortocoronarico 11.5%, esiti PC] 88%) e rapporto EPA/AA <0.4 (mediana 0.24) all’assunzione di IPE (1.800 mg in 2-3 somministrazioni giornaliere) in associazione a un dosaggio standardizzato di statina (“Intervention Group” n=1.249) oppure a terapia standard che includeva la statina (“Control Group”, n=1.257). Venivano esclusi pazienti con FE depressa <30%, classe NYHA Il o superiore, diabete scompensato (Hb glicata >8.4%), sindrome coronarica acuta o rivascola- rizzazione recente (entro 3 mesi). Leta mediana era 68 anni, il valore di colesterolo LDL 80 mg/dl, il 34% dei pazienti assumeva antidiabetici orali). La numerosita del campione é stata calcolata, basandosi su una ipotesi di eventi del 12% a 3 anni di follow-up nel gruppo controllo, con una riduzione prevista del 30% nell’“intervention group” rispetto al “control group” € una potenza dell’80% (1.261 pazienti per braccio). A una mediana di follow-up di 5 anni, l’endpoint primario (composito di morte cardiovascolare, infarto non fatale, stroke ischemico non fatale, angina instabile e rivascolarizzazione coronarica) stato osservato nel 9.1% dell’“intervention group” e nel 12.6% del “control group” (hazard ratio, 0.79 [95% Cl, 0.62-1.00]; P=0.055) con uno scostamento delle curve degli eventi a partire dal quarto anno. Gli endpoint secondari e le componenti individuali dell’endpoint primario sono descritti nella Tabella. Da notare che é stata osservata una significativita statistica a vantaggio dell’“intervention group” solo per la necessita di rivascolarizzazione coronarica. Nell’“intervention group” si è notata una maggior riduzione di trigliceridi (-6.6%) e di colesterolo LDL (¢2.9%) statisticamente significativa rispetto al “control group”, cosi come un aumento del rapporto EPA/AA (0.9 versus 0.2), mentre la PCR é rimasta inalterata e simile nei due gruppi. Gli eventi avversi sono risultati simili nei due gruppi, a eccezione di fibrillazione atriale di nuova insorgenza risultata più elevata nell’“intervention group” 3.1% versus 1.6%, P=0.017).

Take home message

L’utilizzo di icosapent-etile associato alla terapia con statine nei pazienti con CAD stabile e con basso rapporto tra acido eicosapentanoico e acido arachidonico non ha ridotto in modo significativo gli eventi cardiovascolari.

Interpretazione dei dati

Se lo studio doveva portare chiarezza sulla utilità clinica dell’icosapent-etile (IPE) nel coronaropatico stabile (e quindi aggiungersi ai farmaci di prevenzione secondaria, quali antipiastrinici e statine) lo scopo non é stato raggiunto, in quanto i risultati del RESPECT- EPA trial si sono rivelati ambigui. Anche non volendo rimanere prigionieri della logica del P<0.05, il beneficio della terapia con IPE si è evidenziato solo per un endpoint secondario (la riduzione della necessita di rivascolarizzazione coronarica) mentre non si é riscontrata alcuna differenza per la mortalità cardiovascolare e |’infarto miocardico, eventi che si sono manifestati, peraltro, in una modesta percentuale di pazienti. Gli Autori sottolineano che, escludendo i pazienti che hanno abbandonato la terapia o le violazioni di protocollo, la differenza di outcome tra i due gruppi si rivela significativa, ma questa è ovviamente una analisi post-hoc che ha un valore limitato. Il precedente studio REDUCE-IT aveva invece dimostrato un beneficio clinico dall’utilizzo di IPE in una più ampia popolazione (>8.000 pazienti) in prevenzione secondaria (70%) e primaria 30%). Pur essendo la mediana di follow-up analoga (4.9 anni nello studio REDUCE-IT) gli eventi risultavano decisamente maggiori in quel trial che nel RESPECT- EPA. Se si osservano, ad esempio, i dati aggregati di morte cardiovascolare e infarto miocardico essi risultavano, nel gruppo controllo del REDUCE-IT pari al 12.4% mentre nel RESPECT-EPA erano il 3.8%. Una differenza tra le due popolazioni riguardava la presenza di diabete, piu elevata nel REDUCE-IT 68% versus 45% nel RESPECT-EPA) e un pit elevato valore basale di trigliceridemia @16 mg/dl versus 119 mg/dl) e di proteina C reattiva 2.2 mg/L versus 0.47 mg/L). Il REDUCE-IT era inoltre uno studio controllato in doppio cieco di IPE (4 g/die) versus placebo, mentre il RESPECT- EPA era uno studio in aperto nel quale i pazienti del gruppo controllo non assumevano placebo; secondo gli Autori giapponesi di quest’ultimo trial il maggiore rigore metodologico del REDUCE-IT potrebbe aver rappresentato paradossalmente uno svantaggio, in quanto è stato osservato che il placebo consisteva in olio minerale, i cui effetti negativi potrebbero aver amplificato gli effetti benefici di IPE^[2] Bostrom JA, Beckman JA, Berger JS. Summoning STRENGTH to question the placebo in REDUCE- IT. Circulation. 2021;144:407–409. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054539.. Le incertezze sul beneficio prodotto da una terapia con acidi grassi omega-3 non sono state quindi dissipate dallo studio RESPECT- EPA. Le Linee Guida ESC Prevention Guidelines del 2021 ^[3]Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the task force for cardiovascular disease prevention in clinical … Continua a leggere attribuiscono una classe di raccomandazione Ilb all’introduzione di IPE se i valori di trigliceridi rimangono elevati (135 mg/dL) nonostante il trattamento con statine e un adeguato stile di vita. Tuttavia nel consigliare tale terapia va valutato il rischio di insorgenza di fibrillazione atriale, l’unico dato riproducibile su cui concordano i tre trial di riferimento (REDUGE-IT, STRENGTH, RESPECT-EPA). La causa di questa aritmogenicita a livello atriale indotta dagli acidi grassi omega-3 non é stata tuttavia chiarita.