Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia
Inquadramento
I livelli di colesterolo LDL e di lipoproteina(a) (Lp[a]) sono indipendentemente associati con il rischio di eventi cardiovascolari[1]Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. … Continua a leggere, ma la risposta alle statine è differente, in quanto questi farmaci abbassano i livelli di colesterolo LDL, ma non modificano i valori di Lp[a]. La relazione, descritta dai Cholesterol Treatment Trialists, tra eventi cardiovascolari e valori di colesterolo LDL[2]Cholesterol Treatment Trialists Collaboration: Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. … Continua a leggere che hanno mostrato come il rischio aterosclerotico mediato da Lp(a) non sia spiegato solo in base alla presenza della apoproteina B100 (comune alle LDL), ma sia verosimilmente mediato da altre componenti specifiche, quali i fosfolipidi attivati o l’attività antifibrinolitica di Lp(a). Al riguardo sono interessanti anche i dati relativi agli effetti degli inibitori di PCSK9: in una analisi dello studio ODYSSEY OUTCOMES, la riduzione di Lp(a) indotta da alirocumab, benchè modesta (la mediana era di 5.0 mg/dL) si associava a una diminuzione di eventi cardiovascolari nel follow-up che era indipendente dalla concomitante riduzione di colesterolo LDL[3]Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein … Continua a leggere. Unʼimportante limitazione nella interpretazione delle correlazioni tra Lp(a) e colesterolo consiste nel fatto che nei pazienti con Lp(a) elevato, le misurazioni di colesterolo LDL (dirette o calcolate) includono circa 15-30 mg di colesterolo LDL contenuto in Lp(a). Sono stati proposti metodi per correggere conseguentemente il valore di colesterolo LDL, ma esistono pareri discordi sulla loro validità in attesa di metodi specifici che misurino il colesterolo LDL non includendo la componente contenuta in Lp(a).
Bibliografia
| ↑1 | Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:3925–3946.doi:10.1093/eurheartj/ehac361. |
|---|---|
| ↑2 | Cholesterol Treatment Trialists Collaboration: Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397–1405. doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61368-4.)) non sembra valere per tutti i pazienti: essa sarebbe la risultante di una famiglia di relazioni che devono tenere conto anche dei diversi livelli di Lp[a]. L’interazione tra livelli di colesterolo LDL (LDL-C) e Lp[a] sugli eventi cardiovascolari deve essere chiarita, perché essa ha notevoli implicazioni cliniche in considerazione della possibile introduzione nell’armamentario terapeutico di farmaci che riducono i livelli ematici di Lp[a].
Lo studio in esameLo studio è una meta-analisi costruita sui dati individuali di 27.658 partecipanti arruolati in 6 studi placebo-controllati: 4D, 4S, CARDS, LIPID, JUPITER e MIRACL. La mediana di follow-up eccedeva 2.3 anni in 5 di questi 6 trial (tutti tranne MIRACL) ed era stato mostrato un beneficio delle statine rispetto al placebo in 5 dei 6 trial (tutti tranne 4D). L’età media era 63 anni, il 28% erano donne, il 17.5% diabetici, il 54% aveva precedenti di malattia cardiovascolare. In una analisi multivariata, secondo modello di Cox, è stata verificata una significativa associazione tra livelli sia di Lp(a) che di LDL-C con il rischio di malattia cardiovascolare su base aterosclerotica (ASCVD, composito di malattia coronarica fatale o non fatale, stroke o rivascolarizzazione coronarica o carotidea). Nel dettaglio: per ogni deviazione standard di Lp(a) l’hazard ratio (HR) era 1.07 [95% CI, 1.04–1.10], P<0.001; per ogni deviazione standard di LDL-C l’HR era 1.06 [95% CI, 1.02–1.10], P=0.001) senza differenze legate al sesso dei partecipanti. Lp(a) rimaneva significativamente associato al rischio di ASCVD anche nei pazienti che assumevano statine (HR, per ogni deviazione standard 1.08 [95% CI, 1.04–1.11], P<0.001). Vi era un maggior rischio di ASCVD per ogni quartile di colesterolo LDL raggiunto in terapia con statine se Lp(a) era >50 mg/dL rispetto a valori ≤50 mg/dL (vedi Tabella). Persino nel quartile più basso (LDL-C <77 mg/dl), il rischio di ASCVD risultava più elevato se Lp(a) era >50 mg/dL (HR 1.38 [95% CI, 1.06–1.79]) rispetto ai soggetti con Lp(a) ≤50 mg/dL. Il rischio maggiore riguardava i soggetti nel quarto quartile di LDL-C (>140 mg/dL) e valori di Lp(a) level >50 mg/dL (HR 1.90 [95% CI, 1.46–2.48]), rispetto ai soggetti nello stesso quartile di LDL, ma con Lp(a) ≤50 mg/dL.  https://journalmap.cardiotalk.it/wp-content/uploads/2025/06/J7218_cartk25_IMMAGINI_Journal_map_N°109_V01_1-300x136.jpg 300w, https://journalmap.cardiotalk.it/wp-content/uploads/2025/06/J7218_cartk25_IMMAGINI_Journal_map_N°109_V01_1-768x347.jpg 768w" sizes="(max-width: 1000px) 100vw, 1000px" />Take home messageIn questa meta-analisi eseguita in pazienti arruolati in trial placebo-controllati sull’efficacia delle statine, i valori di Lp(a) e di LDL-C sono risultati fattori di rischio indipendenti e addizionali per malattia cardiovascolare su base aterosclerotica. La terapia con statine non attenua il rischio associato a valori elevati di Lp(a). Interpretazione dei datiBenché questa analisi presenti delle ovvie limitazioni, quali lʼinclusione di studi con popolazioni tra loro molto diverse trattate con statine con differente efficacia, tuttavia essa ha notevoli implicazioni pratiche: se infatti livelli elevati di Lp(a), come mostrano i dati, rappresentano un fattore di rischio indipendente e addizionale per il manifestarsi di malattia cardiovascolare anche in pazienti trattati con statine, ne risulta che sia importante avere a disposizione presidi terapeutici specifici che diminuiscano i valori di Lp(a) per ridurre ulteriormente il rischio residuo (a tal proposito va segnalato che sono in corso di attuazione studi su farmaci molto promettenti nel ridurre i livelli di Lp(a) anche se non sono ancora disponibili dati su unʼefficacia clinica). La presente analisi dimostra, in modo elegante, che anche quando con le statine si raggiungono livelli di colesterolo LDL ritenuti soddisfacenti (<77 mg/dL, vedi Tabella) la presenza di concentrazioni di valori di Lp(a) >50 mg/dL aumenta il rischio di un evento cardiovascolare su base aterosclerotica del 38%. Queste osservazioni sono in armonia con i dati dell’UK Biobank((Trinder M, Zekavat SM, Uddin MM, Pampana A, Natarajan P. Apolipoprotein B is an insufficient explanation for the risk of coronary disease associated with lipoprotein(a). Cardiovasc Res. 2021;117:1245–1247. doi:10.1093/cvr/cvab060. |
| ↑3 | Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020;41:4245–4255. doi:10.1093/eurheartj/ehaa649. |
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