Un inibitore orale di PCSK9: l’enlicitide.

L’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HFH) colpisce un individuo ogni 250 persone ed è caratterizzata dal precoce manifestarsi di malattie cardiovascolari^[1]Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: … Continua a leggere. La risposta ai farmaci ipolipemizzanti orali è modesta e solo gli inibitori di PCSK9 sono in grado di ridurre i valori di colesterolo LDL (LDL-C) entro termini accettabili riducendo il rischio di eventi^[2]Santos RD, Stein EA, Hovingh GK, et al. Long-term evolocumab in patients with familial hypercholesterolemia. J AmColl Cardiol. 2020;75:565-574. doi:10.1016/j.jacc.2019.12.020. Tuttavia, la loro formulazione iniettabile ne limita l’uso. L’enlicitide è un farmaco a formulazione orale che si lega al PCSK9 plasmatico e ne impedisce l’interazione con il recettore epatico delle LDL, conservandone quindi l’integrità ed evitandone la degradazione lisosomiale.

Lo studio (CORALreef HeFH trial) in fase 3, ha incluso 303 soggetti con HFH diagnosticata sulla base di test genetico o di algoritmi (come, ad esempio, i criteri American Heart Association o del Dutch Lipid Clinic Network). Per essere arruolati, i pazienti dovevano avere in basale valori LDL-C >55 mg/dl (se avevano un evento cardiovascolare in anamnesi) oppure >70 mg/dl in caso contrario, in terapia con statine a media o alta intensità (queste ultime assunte dall’81.5% dei partecipanti, con aggiunta di ezetimibe nel 64% dei casi). Lo studio è stato condotto in 59 centri di 17 Paesi. I partecipanti (con età media di 52 anni, 51% donne, valore medio di LDL-C 119 mg/dl) sono stati randomizzati a enlicitide 20 mg (n = 202) o a placebo (n = 101) somministrati una volta al dì per 52 settimane. Era presente un evento cardiovascolare in anamnesi nel 26.7% dei partecipanti. Era stata riscontrata una variante genetica nel 58.4% degli arruolati, la più frequente rappresentata da LDLR (51.2%). Il primary endpoint dello studio era costituito dalla riduzione percentuale di LDL-C a 24 settimane. La numerosità di campione è stata calcolata in 270 partecipanti, necessari per dimostrare una riduzione di LDL-C del 50% con una potenza del 99%.

La riduzione percentuale di LDL-C a 24 settimane è stata del 58% nel gruppo enlicitide e del 2.6% nel gruppo placebo (differenza−59.4% [95%CI, da −65.6% a −53.2%] P <.001). A 52 settimane le rispettive riduzioni percentuali erano −55.3% e −8.7% (P<.001, vedi Figura). Un LDL-C <70 mg/dl è stato raggiunto nel 71% dei randomizzati a enlicitide versus 1% con placebo. Anche il colesterolo non-HDL a 24 settimane scendeva del 52.3% con enlicitide e del 2.1% con placebo. Sono stati osservati risultati analoghi anche per la riduzione della apoproteina B. Anche i valori di lipoproteina (a) sono stati significativamente ridotti da enlicitide rispetto al placebo (−24.7% vs −1.6%, P<.001). Il farmaco è stato assunto per tutta la durata dello studio dal 97% dei partecipanti randomizzati a enlicitide e gli eventi avversi (i più frequenti: rinofaringite, cefalea, nausea) sono stati simili nei due gruppi, così come l’insorgenza di diabete (2% versus 3%). Non sono state riscontrate alterazioni della funzione epatica e renale.

Take home message

In soggetti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’enlicitide, un inibitore orale di PCSK9, ha ridotto significativamente, rispetto al placebo, i valori di colesterolo LDL, di colesterolo non-HDL, di apoproteina B e di lipoproteina (a).

Interpretazione dei dati

In questo studio di fase 3, enlicitide in formulazione orale si è dimostrata molto efficace nel ridurre di oltre il 40% i valori di colesterolo LDL in una popolazione ad altissimo rischio cardiovascolare (oltre 13 volte quello presente nella popolazione generale di pari età). L’efficacia si è affiancata a un’ottima tollerabilità e la grande maggioranza dei pazienti ha assunto il farmaco per 1 anno con reazioni avverse del tutto sovrapponibili a quelle osservate con il placebo. Gli inibitori di PCSK9 iniettabili riducono drasticamente i livelli di colesterolo LDL, ma sono scarsamente utilizzati, anche perchè la via di somministrazione rappresenta un deterrente per molti pazienti^[3]ÒDonoghue ML, Marston NA. Beyond Statins—Expanding the Arsenal of Lipid-Lowering Therapies. JAMA. 2025 Nov 9. doi:10.1001/jama.2025.20965. Una formulazione orale può permettere una maggiore prescrivibilità e un loro più ampio utilizzo. Per questo motivo, i dati del presente studio sono molto importanti e possono rappresentare una tappa fondamentale nel trattamento dell’ipercolesterolemia. I dati clinici corrispondenti alla riduzione di colesterolo LDL saranno disponibili alla presentazione del trial attualmente in corso, il CORALreef Outcomesl (NCT06008756) che, tuttavia, dovrebbe essere completato non prima della fine del 2029.