Terapia betabloccante nei pazienti con infarto miocardico recente e frazione di eiezione conservata o lievemente depressa: finalmente un pò di chiarezza?

Inquadramento

La terapia betabloccante è chiaramente indicata nei pazienti con infarto miocardico (MI) e FE <40%, per i quali vi è una forte raccomandazione delle linee guida^[1]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720-826. Più controverso, invece, il suo utilizzo nei pazienti che, dopo un MI, hanno una FE conservata (≥50%) oppure moderatamente depressa (40-49 %) in quanto gli studi in proposito sono stati eseguiti in era pre-riperfusiva^[2]Hjalmarson A, Herlitz J, Holmberg S, et al. The Göteborg metoprolol trial: effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction. Circulation 1983;67:I26-I32 e non applicabili alla realtà clinica attuale. Al congresso ESC del 2025 sono stati presentati nuovi dati che possono permettere di gettare una nuova luce su questa problematica. Qui, presentiamo tre contributi che offrono nuove evidenze sull’argomento.

Lo studio in esame

Beta-Blockers after Myocardial Infarction in Patients without Heart Failure. Munkhaugen J, Kristensen AMD, Halvorsen S, et al. for the BETAMI-DANBLOCK Investigators. New Engl J Med 2025;published August 30, doi:10.1056/NEJMoa2505985.

Lo studio ha combinato I risultati di due trial simili nel disegno e neIl’endpoint: il BETAMI trial (Norwegian Beta-Blocker Treatment after Acute Myocardial Infarction in Revascularized Patients without Reduced Left Ventricular Ejection Fraction) e il DANBLOCK trial (Danish Trial of Beta-Blocker Therapy after Myocardial Infarction without Heart Failure) con l’obbiettivo di valutare se in pazienti con MI e FE di almeno il 40%, la somministrazione di betabloccante entro 14 giorni dall’evento indice riduca un outcome primario composto da morte per ogni causa, un nuovo MI, una rivascolarizzazione non pianificata, stroke ischemico, scompenso o aritmie ventricolari maligne. Lo studio era perciò in aperto, gli eventi erano tuttavia assegnati da un comitato indipendente di aggiudicazione. I criteri di esclusione erano la controindicazione al farmaco e la presenza di scompenso cardiaco. Globalmente, sono stati arruolati (a una mediana di 2 giorni dall’evento indice) 5.574 pazienti (età mediana 62.5 anni, la metà circa STEMI, il 94% rivascolarizzato con PCI e il 14.5% con una FE tra 40% e 49%) di cui 2.783 randomizzati a ricevere un betabloccante (gruppo betabloccante), mentre 2.791 non lo ricevevano (gruppo controllo). Il farmaco più utilizzato (94.5%) è stato il metoprololo 50 mg a lento rilascio. Lo studio era disegnato come trial di superiorità della terapia betabloccante verso il suo non utilizzo, prevedendo un HR di 0.83 con una potenza dell’80%. Vi è stata una elevata aderenza al trattamento (circa 88%) nei due gruppi. L’endpoint primario a una mediana di follow-up di 3.5 anni è occorso nel 14.2% dei pazienti del gruppo betabloccante e nel 16.3% del gruppo controllo (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.75 – 0.98; P= 0.03). La mortalità per ogni causa si è verificata nel 4.2% dei pazienti betabloccati e nel 4.4% del gruppo controllo. L’unica differenza significativa tra le componenti dell’endpoint è stata l’evenienza di un nuovo MI, come mostra la Tabella. Nell’analisi dei sottogruppi, l’HR è stato 0.82 (0.65–1.02) per i pazienti con FE compresa tra 40% e 49% e 0.93 (0.85–1.01) per quelli con FE ≥50% (P di interazione non calcolato). In conclusione lo studio ha mostrato che un betabloccante orale somministrato dopo un infarto miocardico a pazienti con FE conservata o moderatamente depressa riduce un endpoint composto da morte per ogni causa, infarto mio cardico, stroke, rivascolarizzazione non programmata, scompenso, aritmie maligne. Sempre su questa problematica, al congresso ESC 2025 è stato presentato, nella stessa sessione (e pubblicato contestualmente) un altro importante contributo proveniente da un trial condotto su un numero ampio di pazienti.

Beta-Blockers after Myocardial Infarction without Reduced Ejection Fraction, for the REBOOT-CNIC Investigators. Ibanez B, Latini R, Rossello X, et al. N Engl J Med 2025; published August 30, doi:10.1056/NEJMoa2504735.

Studio randomizzato in aperto condotto in 109 centri tra Spagna e Italia in 8.438 pazienti con MI recente (arruolamento effettuato a una mediana di 3.8 giorni dall’evento indice) e FE >40%: 4.243 sono stati randomizzati a betabloccante (bisoprololo nell’85% dei casigruppo betabloccante) e 4.262 a non ricevere betabloccante (gruppo controllo). I pazienti in classe Killip => II sono stati esclusi dallo studio. L’età media era 61 anni, la metà circa erano STEMI, il 94% era stato sottoposto a PCI, con rivascolarizzazione completa nel’88%. I pazienti con FE <50% rappresentavano l’11.5% della casistica. La maggior parte dei pazienti del gruppo betabloccante (86%) ha utilizzato bisoprololo. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente e la durata del followup è stata di 3.7 anni. A 3 anni, il betabloccante veniva utilizzato nell’82% dei pazienti cui era stato assegnato e nel 23% dei pazienti del gruppo controllo. Lo studio era concepito come studio di superiorità della terapia betabloccante, ipotizzando una incidenza del 10% di eventi nel gruppo controllo a 2 anni e 7 mesi di follow-up mediano, con una riduzione del 20% degli eventi nel gruppo betabloccante e una potenza dell’85%. L’outcome primario (morte per ogni causa, nuovo MI e ospedalizzazione per scompenso) a 3.7 anni è risultato essere del 2.25% per anno nel gruppo betabloccante e del 2.17% anno nel gruppo controllo (HR 1.04; 95% CI -0.89 – 1.22-; P=0.63). La mortalità è stata dell’1.12% anno versus 1.05% anno, HR 1.06; 95% CI, 0.85 – 1.33. Alcuna differenza non è stata osservata anche per il reinfarto e l’ospedalizzazione per scompenso. Analizzando alcuni sottogruppi (Figura), si è osservata una tendenza a un maggiore effetto dei betabloccanti nei pazienti maschi rispetto alle donne e nei pazienti con FE <50% rispetto a quelli con FE ≥50% (non determinata la P di interazione). In conclusione, lo studio ha mostrato che nei pazienti con infarto miocardico senza segni di scompenso, una terapia betabloccante iniziata precocemente non ha ridotto un endpoint primario rappresentato da mortalità per ogni causa, nuovo MI e ospedalizzazione per scompenso. I risultati appaiono divergenti rispetto a quelli del BETAMI-DANBLOCK, pur essendo i pazienti clinicamente simili (basso rischio, percentuali analoghe STEMI/NSTEMI, esecuzione di PCI quale modalità riperfusiva nella quasi totalità dei pazienti). Inoltre, gli eventi sono risultati globalmente più frequenti nel BETAMI-DANBLOCK che nel REBOOT (soprattutto l’incidenza di infarto miocardico è stata del 6.7% nel gruppo controllo e del 5% nel gruppo betabloccante del primo trial rispetto al 3.4% nei due gruppi del secondo trial). Differente la tipologia di betabloccante maggiormente utilizzato (metoprololo nello studio nordico, bisoprololo nello studio italoiberico), ma non vi sono dati in letteratura che possano far pensare a una diversa efficacia delle due molecole. Vi è stata una modesta prevalenza di pazienti con FE tra 40 e 49% nello studio BETAMI-DANBLOCK rispetto al REBOOT, ma la differenza appare modesta per giustificare risultati opposti. Forse potrebbe aver giocato un ruolo nella diversa incidenza globale degli eventi la terapia associata, molto più completa nello studio latino che in quello nordico (75% di utilizzo di ACE inibitori o ARB e 98% di inibitori del recettore P2Y12 nel primo versus 43% e 89% rispettivamente nel secondo trial), ma resta ovviamente una ipotesi non provata, che non giustifica, tra l’altro, il diverso esito dei due trial. Gli studi, sin qui presentati, possono aver creato una certa confusione nel lettore per le conclusioni che appaiono contrastanti. La domanda che ci si pone è se vi possa essere un’efficacia del betabloccante nei pazienti con FE moderatamente depressa, cioè compresa tra 40 e 49%.

β blockers after myocardial infarction with mildly reduced ejection fraction: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Rossello X, Bossano Prescott EI, Dyrvig Kristensen AM, et al. Lancet 2025; 406:1128–37, doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01592-2.

Lo studio è una meta-analisi condotta sui dati individuali di 1.885 pazienti con MI e FE moderatamente ridotta (compresa tra 40% e 49%), tratti da 4 studi: 979 dal REBOOT (FE 41-49%), 852 dal BETAMI/DANBLOCK (FE rispettivamente 40-49% e 41-49%) e 54 dal CAPITAL RCT^[3]Ozkan M, Gunduz S, Biteker M, et al. Comparison of different TEE-guided thrombolytic regimens for prosthetic valve thrombosis: the TROIA trial. JACC Cardiovasc Imaging 2013;6:206–16. … Continua a leggere, un trial di minori dimensioni (pubblicato nel 2018, che ha globalmente incluso 339 pazienti con FE compresa tra 40-49% che assumevano carvedilolo nel gruppo betabloccante). La randomizzazione aveva assegnato 991 pazienti alla terapiavbetabloccante e 894 al gruppo controllo. Nei pazienti trattati il metoprololo era utilizzatovnel 49%, bisoprololo nel 44%, carvedilolo nel 5%. L’età media era 63 anni, il 19% eranovdonne, uno STEMI presente nel 68% dei pazienti. Come primary endpoint dello studiovè stato considerato un composito di morte per ogni causa, un nuovo infarto miocardico e la comparsa di scompenso, ed è stato analizzato costruendo delle curve di Kaplan Meier utilizzando per il confronto il log-rank test. Nei pazienti in terapia betabloccante il primary endpoint è stato osservato nell’11% dei pazienti versus 14% dei pazienti del gruppo controllo (HR 0·75 [95% CI 0.58–0.97]; P=0.031, vedi Figura). Il dato non mutava se venivano considerati solo i pazienti con FE compresa tra 41 e 49% (HR 0.73 [95% CI 0.54– 0.98]; P=0.037). Veniva ottenuto un risultato analogo aggiustando l’analisi per sesso, età,vtipo di infarto, FE, paese di arruolamento. I singoli componenti dell’endpoint (mortalità per ogni causa, nuovo infarto, ospedalizzazione per scompenso) risultavano tutti numericamente inferiori nel gruppo betabloccante, senza tuttavia raggiungere la significatività statistica.

In conclusione, la meta-analisi mostra che nei pazienti con infarto miocardico e FE moderatamente depressa (40-49%) la somministrazione di betabloccanti ha ridotto significativamente un endpoint primario che includeva morte per ogni causa, un nuovo infarto miocardico e scompenso. La metaanalisi porta chiarezza sull’efficacia della terapia betabloccante nei pazienti con infarto miocardico che non abbiano una riduzione della FE <40%. Mentre i pazienti con FE conservata non sembrano derivare alcun beneficio, quelli con FE compresa tra 40 e 49% mostrano un miglioramento della prognosi che sembra riguardare tutte le componenti singole dell’endpoint composito considerato dalla meta-analisi. Infatti, a un follow-up mediano di 3.5 anni, si è osservata una riduzione della mortalità di 4.8% per quanto riguarda la mortalità per ogni causa (4.5.% per la mortalità cardiovascolare), una riduzione del 3.3% per l’infarto miocardico e del 3.7% per la comparsa di scompenso. Queste differenze non risultavano statisticamente significative per la numerosità limitata della casistica, ma sottolineano che il beneficio indotto dal betabloccante si estende a tutte le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica.