Quale protesi utilizzare per la TAVI nelle stenosi aortiche severe in valvole bicuspidi?

Inquadramento

La bicuspidia valvolare aortica (BAV) è una patologia congenita presente in circa l’1-2% della popolazione generale. Questi pazienti presentano nella vita adulta alterazioni della valvola, per lo più stenosi, che si manifesta mediamente una decina di anni prima di quella presente nei pazienti con valvola tricuspide^[1]Siu SC, Silversides CK. Bicuspid aortic valve disease. J Am Coll Cardiol.2010;55:2789–2800. doi:10.1016/j.jacc.2009.12.068. Vi sono tuttavia pazienti con BAV nei quali la manifestazione clinica compare più tardivamente e sono quindi potenziali candidati a TAVI. Benchè alcuni studi come il PARTNER 3 e l’EVOLUT LOW RISK abbiano escluso i pazienti con BAV e le linee guida raccomandino la chirurgia in questi pazienti^[2]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al. 2021 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. EuroIntervention.2022;17:e1126–e1196. doi:10.4244/EIJ-E-21-00009, le casistiche dei centri a maggior volume presentano mediamente un 10% di pazienti bicuspidi trattati con TAVI^[3]Makkar RR, Yoon SH, Chakravarty T, et al. Association between transcatheter aortic valve replacement for bicuspid vs tricuspid aortic stenosis and mortality or stroke among patients at low surgical … Continua a leggere. Tuttavia in questo ultimi non vi sono dati di confronto tra i risultati ottenuti utilizzando differenti tipi di protesi quali le “balloon-expandable (BEV)” versus le “selfexpanding (SEV)”.

Lo studio in esame

Lo studio presenta i dati relativi a 1.443 pazienti consecutivi sottoposti a TAVI (tra il maggio 2007 e il dicembre 2021) in 29 centri internazionali per stenosi aortica severa in BAV (documentata all’indagine CT) e trattati con impianto di una protesi valvolare BEV (n=860) o SEV (n=583). L’età media era 78 anni, il 39% erano donne e la maggior parte delle procedure effettuate tra il 2014 e il 2021. I centri venivano selezionati sulla base di una larga esperienza nelle procedure TAVI e dell’utilizzo di un registro istituzionale nel quale venivano raccolti i dati relativi alle procedure e al follow-up. Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare i dati procedurali, e a lungo termine, degli interventi eseguiti con impianto di BEV o SEV. Essendo uno studio osservazionale, sono state utilizzate tecniche di aggiustamento statistico, come il propensity score matching (PSM), l’inverse probability of treatment weighting (IPTW) e l’analisi multivariata. L’incidenza ospedaliera di mortalità e stroke (l’outcome primario) è stata simile nei due gruppi, così come a 30 giorni (BEV 5.1% versus SEV 6.1%; HR secondo PSM 1.02 [95% CI, 0.51–2.02]). I pazienti impiantati con BEV hanno avuto un rischio maggiore di rottura dell’anulus (1.4%) rispetto a SEV (0.5%), mentre l’impianto di una seconda protesi è stata maggiormente necessaria nel gruppo SEV (5.3%) che nel gruppo BEV (1.3%). Inoltre, nel gruppo BEV era maggiore l’incidenza di un gradiente transprotesico elevato (>20 mmHg, 6.0% versus 2.3%; P<0.001), mentre una moderata/severa insufficienza aortica si manifestava più frequentemente nei pazienti del gruppo SEV (13.2% versus 3.6%; P<0.001). Inoltre, a 30 giorni, la necessità di impianto di PM era maggiore nel gruppo SEV (11.9% versus 18.6%; HR corretto PSM 0.58 [95% CI, 0.36–0.93]). A 3 anni di follow-up l’outcome primario non è stato differente nei due gruppi (BEV 23.7% versus SEV 26.2%; HR corretto PSM 0.99 [95% CI, 0.65–1.51], vedi Figura. I risultati sono rimasti invariati utilizzando altri metodi statistici di correzione (inverse probability of treatment weighting e analisi multivariata).

Take home message

Nella bicuspidia aortica sottoposta a TAVI, non si sono osservate differenze significative nell’incidenza di mortalità e stroke a 3 anni tra pazienti trattati con protesi “balloonexpandable” o protesi “self-expanding”. L’utilizzo di una protesi valvolare “balloon expandable” ha comportato tuttavia un maggior rischio procedurale di rottura dell’anulus e un gradiente transprotesico elevato, mentre l’utilizzo di una protesi “self-expanding” si è associata a un più frequente rigurgito aortico almeno moderato e a una maggiore necessità di impianto di pacemaker.

Interpretazione dei dati

Le linee guida ESC 2025 raccomandano l’esecuzione dell’intervento chirurgico tradizionale nei pazienti con stenosi aortica severa e bicuspidia valvolare (BAV). Soltanto quando l’intervento chirurgico è considerato ad alto rischio e l’anatomia è favorevole, la TAVI ha una raccomandazione di classe IIB^[4]Praz F, Borger MA, Lanz J, et al. and ESC/EACTS Scientific Document Group. 2025 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2025; … Continua a leggere. Le ragioni di queste indicazioni consistono in una letteratura abbastanza povera al riguardo e alla presenza di alcuni aspetti anatomici che possono rendere problematico il trattamento percutaneo. Infatti, l’anulus ellittico, talora allargato, il rafe e i lembi spesso molto calcifici con interessamento del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, oltre alla dilatazione dell’aorta ascendente, rendono piuttosto impegnativa la procedura, limitandone l’efficacia. I dati sin qui pubblicati sottolineano il rischio di rottura anulare, di necessità dell’impianto di una ulteriore protesi, di una elevata probabilità di rigurgito aortico post-procedurale e di impianto di pacemaker. Perciò, i dati raccolti da Giacoppo e coll. sono di grande importanza, non solo per l’ampiezza della casistica, ma anche per aver riportato il follow-up a 3 anni di pazienti trattati con protesi “balloon expandable” o con protesi “self-expanding”. Benchè lo studio sia osservazionale, la robusta analisi statistica tesa a correggere la differente distribuzione delle variabili, ha permesso un confronto attendibile tra le due differenti protesi impiantabili. Globalmente, i risultati sugli endpoint hard come mortalità e stroke sono risultati piuttosto deludenti, con incidenze elevate di mortalità e ictus, anche considerando il non elevato score mediano STS-PROM. Tale dato sottolinea il rischio elevato della TAVI in questi pazienti e supporta le raccomandazioni delle linee guida a favore della chirurgia^[5]Praz F, Borger MA, Lanz J, et al. and ESC/EACTS Scientific Document Group. 2025 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2025). Editoriale: “Betabloccanti e … Continua a leggere. Tuttavia, all’epoca, la gestione del paziente era profondamente diversa dall’attuale, sia in termini di approccio diagnostico sia dal punto di vista terapeutico. L’avvento dell’era della riperfusione coronarica ha cambiato la storia naturale della malattia e proprio prendendo spunto da questa svolta, Bangalore e coll.^[6]Bangalore S, Makani H, Radford M, Thakur K, Toklu B, Katz SD, et al. Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med 2014;127:939–53. … Continua a leggere riportavano, in una metanalisi del 2014 che includeva 60 studi, come i betabloccanti riducessero la mortalità nel periodo pre-terapia riperfusionale coronarica, ma non nel periodo post-riperfusione. Peraltro, nel periodo post-riperfusione i betabloccanti mostravano, nella metanalisi citata, un impatto favorevole su re-infarto e angina. Alla tematica del possibile ridimensionamento del beneficio dei betabloccanti nel post-IM in epoca di riperfusione coronarica, si aggiungeva l’evidenza di mancato beneficio sulla mortalità nei pazienti senza concomitante insufficienza cardiaca^[7]Bangalore S, Bhatt DL, Steg PG, Weber MA, Boden WE, Hamm CW, et al. β-blockers and cardiovascular events in patients with and without myocardial infarction: post hoc analysis from the CHARISMA … Continua a leggere e, più di recente, i dubbi relativi alla possibile perdita di efficacia nel tempo dopo il primo anno di trattamento, sempre nei soggetti senza compromissione della funzione ventricolare sinistra o scompenso conclamato^[8]Ishak D, Aktaa S, Lindhagen L, Alfredsson J, Dondo TB, Held C, et al. Association of beta-blockers beyond 1 year after myocardial infarction and cardiovascular outcomes. Heart 2023;109:1159–65. … Continua a leggere. Va detto che gran parte dell’evidenza relativa alla mancanza di effetto dei betabloccanti nei pazienti post-IM senza scompenso cardiaco o disfunzione ventricolare sinistra proviene da studi osservazionali la cui affidabilità è limitata, anche alla luce dei risultati a volte contrastanti da essi forniti^[9]Puymirat E, Riant E, Aissaoui N, Soria A, Ducrocq G, Coste P, Cottin Y, Aupetit JF, Bonnefoy E, Blanchard D, Cattan S, Steg G, Schiele F, Ferrières J, Juillière Y, Simon T, Danchin N. β blockers … Continua a leggere. Le Linee Guida e la pratica clinica A fronte di questo panorama in evoluzione, con una Letteratura che ha proposto crescenti dubbi sull’effetto dei betabloccanti, almeno in alcune tipologie di pazienti post-IM, le linee guida (LLGG) internazionali negli ultimi 12 anni non hanno smesso di raccomandare l’uso dei betabloccanti in questi pazienti^[10]Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the … Continua a leggere. La raccomandazione prevede una classe e un livello elevati per i pazienti con ridotta funzione ventricolare sinistra, mentre per quelli con FE conservata o moderatamente ridotta, essa è meno cogente. Qualche commento merita la forte raccomandazione delle LLGG nei pazienti post-IM con disfunzione ventricolare sinistra o scompenso conclamato. L’evidenza è costituita da un unico studio, il CAPRICORN del 2001^[11]The CAPRICORN Investigators Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. … Continua a leggere.  Si tratta di uno studio condotto su 1.959 pazienti con IM e FE ≤40% di cui il 45% circa sottoposto a fibrinolisi o angioplastica coronarica. Al termine del follow-up di 1.3 anni i pazienti assegnati a carvedilolo mostravano una riduzione non significativa dell’endpoint primario rappresentato dalla mortalità totale e dalle ospedalizzazioni per causa cardiovascolare (Hazard Ratio, HR, 0.92; intervallo di confidenza, IC, 95%: 0.80-1.07). La mortalità totale (originariamente l’endpoint primario dello studio) si mostrava significativamente ridotta (HR 077, IC 95% 0.60-0.98) così come il reinfarto (HR 0.59; IC 95% 0.39-0.90). Anche nella pratica clinica l’impiego dei betabloccanti nel post-IM resta sostanziale e non sembra risentire dei dubbi posti dai ricordati studi osservazionali dell’ultima decade. Ne sono la prova i dati della Regione Lombardia sulla prescrizione di betabloccanti entro i primi tre mesi dalla dimissione dei pazienti ricoverati per IM tra il 2017 e il 2021 che non mostrano un mutamento dell’atteggiamento prescrittivo dei clinici sui betabloccanti, il cui impiego è passato dal 77,8% del 2017 al 77,0% del 2021. Si tratta di una quota di pazienti assai più ampia dei soli casi di IM e disfunzione ventricolare sinistra (stimabili in meno del 40%)^[12]Wohlfahrt P, Jenča D, Melenovský V, Šramko M, Kotrč M, Želízko M, Mrázková J, Adámková V, Pitha J, Kautzner J. Trajectories and determinants of left ventricular ejection fraction after the … Continua a leggere. La maggioranza dei pazienti dopo un IM acuto continua a ricevere la prescrizione di un betabloccante e una percentuale consistente la prosegue oltre i primi 12 mesi^[13]Baviera M, Zanovello A, Ojeda-Fernandez L, Molteni M, Cimminiello C. Use of betablockers in post-myocardial infarction patients in a real-world setting. Eur J Intern Med 2025; 134; 157-159. … Continua a leggere.

Gli studi clinici randomizzati 

Negli ultimi due anni sono stati pubblicati quattro studi clinici randomizzati che costituiscono l’evidenza su cui basare le indicazioni per l’impiego dei betabloccanti nel post-infarto senza (o con modesta) disfunzione ventricolare sinistra. Il primo a essere stato riportato è il REDUCE-AMI, uno studio in aperto nel quale 5.020 pazienti con IM recente, documentata malattia ostruttiva delle coronarie e FE ≥50% sono stati randomizzati a ricevere un trattamento a lungo termine con metoprololo o bisoprololo o a non ricevere betabloccanti. Al termine di un follow-up di 3.5 anni, l’end point primario – un cumulativo di mortalità totale e recidiva infartuale – non differiva tra i due gruppi. Non si registravano differenze neppure a livello di singoli costituenti dell’endpoint primario, degli endpoint secondari (mortalità cardiovascolare, ricovero per scompenso e ricovero per fibrillazione atriale) e degli endpoint di sicurezza^[14]Yndigegn T, Lindahl B, Mars K, Alfredsson J, Benatar J, Brandin L, et al. REDUCE-AMI Investigators. Beta-blockers after myocardial infarction and preserved ejection fraction. N Engl J Med … Continua a leggere. Qualche mese dopo compariva lo studio ABYSS^[15]Silvain J, Cayla G, Ferrari E, Range G, Puymirat E, Delarche N, et al. ABYSS Investigators of the ACTION Study Group. Beta-blocker interruption or continuation after myocardial infarction. N Engl J … Continua a leggere, una ricerca multicentrica francese, anche questa in aperto, nella quale 3.698 pazienti con una storia di infarto miocardico (tempo mediano di insorgenza 2.9 anni prima), FE ≥40%, tutti in terapia betabloccante, venivano assegnati a continuare o a interrompere tale terapia. Al termine del follow-up mediano di 3 anni, l’end point primario, un composito di morte, IM non fatale, ictus non fatale o ricovero ospedaliero per motivi cardiovascolari, non differiva tra i due gruppi in base al limite di non inferiorità prefissato al 3%. L’interruzione del beta-bloccante non sembrava migliorare la qualità della vita dei pazienti. Diversi commentatori hanno letto il risultato dei due studi come coerente, concludendo per la dimostrata evidenza del ridimensionamento dei betabloccanti nei pazienti con IM e FE non ridotta^[16]Jernberg T. Routine Beta-Blockers in Secondary Prevention – Approaching Retirement? N Engl J Med. 2024;391(14):1356-1357. doi:10.1056/NEJMe2409646.. Una metanalisi di questi due studi e del trial giapponese CAPITAL RCT^[17]Watanabe H, Ozasa N, Morimoto T, Shiomi H, Bingyuan B, Suwa S, et al. Long-term use of carvedilol in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous … Continua a leggere non ha evidenziato alcun vantaggio dei betabloccanti nel ridurre l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause e infarto miocardico e degli altri end point individuali^[18]Sabina M, Shah S, Grimm M, Daher JC, Campillo P, Boozo MB, et al. Beta-Blockers in Patients with Myocardial Infarction and Preserved Left Ventricular Ejection: A Systematic Review and Meta-Analysis … Continua a leggere. Ancor più di recente sono stati pubblicati due studi randomizzati e una metanalisi che completano il panorama dell’evidenza in questo campo. Lo studio REBOOT-CNIC è una ricerca in aperto condotta tra il 2018 ed il 2024 in Spagna e in Italia nella quale 4.243 pazienti con IM e FE >40% sono stati randomizzati a ricevere terapia con betabloccanti (il più usato, il bisoprololo) e 4.262 a non riceverli. Al termine di un follow-up mediano di 3,7 anni non emergevano differenze in termini di endpoint primario né di mortalità totale o di ricovero per insufficienza cardiaca. Dal punto di vista della sicurezza non si osservavano differenze tra i gruppi in relazione agli eventi avversi (ricovero per blocco atrio-ventricolare di grado avanzato e ricovero per ictus)^[19]Ibanez B, Latini R, Rossello X, Dominguez-Rodriguez A, Fernández-Vazquez F, Pelizzoni V, et al. REBOOT-CNIC Investigators. Beta-Blockers after Myocardial Infarction without Reduced Ejection … Continua a leggere. Lo studio BETAMI-DANBLOCK nasce dalla “fusione” di due trial dal protocollo simile condotti in Danimarca e in Norvegia^[20]Munkhaugen J, Kristensen AMD, Halvorsen S, Holmager T, Olsen MH, Bakken A, et al. BETAMI–DANBLOCK Investigators. Beta-Blockers after Myocardial Infarction in Patients without Heart Failure. N Engl … Continua a leggere. Anche questo trial era in aperto e con validazione in cieco degli eventi; in esso, 5.574 pazienti con IM insorto da circa 4 giorni (media) e con FE ≥40%, di cui 2.783 sono stati randomizzati al gruppo beta-bloccante (metoprololo il più impiegato) e 2.791 al gruppo senza beta-bloccante. Dopo un follow-up mediano di 3,5 anni, la differenza tra gruppi in relazione all’endpoint primario era significativa ed essa si doveva principalmente al reinfarto che si verificava rispettivamente nel 5,0% e nel 6,7% dei casi (HR 0,73; IC 95% 0,59 a 0,92).  La mortalità e gli altri eventi avversi si verificavano con frequenza simile nei due gruppi. Contemporaneamente alla pubblicazione dei due studi appena illustrati è stata presentata anche una metanalisi sui dati individuali dei 1.885 pazienti del REBOOT CNIC, del BETAMI DANBLOCK e dello studio CAPITAL RCT che presentavano una FE compresa tra 40 e 49%^[21]Rossello X, Bossano Prescott EI, Kristensen AND, Latini R, Fuster V, et al. β blockers after myocardial infarction with mildly reduced ejection fraction: an individual patient data meta-analysis of … Continua a leggere. L’endpoint composito primario costituito dal cumulativo di mortalità totale, reinfarto e scompenso cardiaco risultava meno frequente nei trattati. 

I risultati nella “giusta” prospettiva

 In sostanza gli ultimi contributi sembrerebbero non aver chiarito del tutto la situazione relativa ai pazienti post-infarto senza disfunzione ventricolare sinistra. Di due studi, uno è a favore, l’altro è negativo. La metanalisi evidenzia un vantaggio nei pazienti con FE moderatamente ridotta. Va tuttavia premesso che lo studio favorevole tra i due, il BETAMI-DANBLOCK, mostra una riduzione dell’endpoint primario che è formalmente significativa, ma con intervallo di confidenza che sfiora l’assenza di beneficio (0.98) e con l’intero vantaggio per i betabloccanti derivante dalla riduzione del solo reinfarto non fatale. Nessuno dei molti altri costituenti dell’endpoint primario è risultato significativamente diverso nel confronto.  Va ricordato, peraltro, che la maggioranza dei pazienti con IM riperfuso ha una FE ≥50%. Pertanto, sulla base dei due trial più recenti e anche del precedente studio REDUCE-MI che non ha evidenziato alcun beneficio per i betabloccanti nei pazienti con FE di almeno il 50%, risulta problematico continuare a supportare l’impiego di questi farmaci nei pazienti post-infartuati con FE ≥50% come ancora fanno le recentissime LLGG AHAACC^[22]Rao SV, ÒDonoghue ML, Ruel M, Rab T, Tamis-Holland JE, Alexander JH, Baber U, et al. ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/ SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the … Continua a leggere. Alla luce di questi nuovi dati è auspicabile che le future LLGG sull’argomento modifichino le loro raccomandazioni all’utilizzo dei betabloccanti nel paziente infartuato.