Significato clinico del rilievo di fibrosi miocardica nella stenosi aortica severa: vi sono differenze in base al sesso dei pazienti?

Inquadramento

La fibrosi è un importante elemento prognostico nei pazienti con stenosi aortica^[1]Chin CWL, Everett RJ, Kwiecinski J, et al. Myocardial fibrosis and cardiac decompensation in aortic stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2017;10:1320-1333. doi:10.1016/j.jcmg.2016.10.007.. La sua presenza viene diagnosticata all’indagine di risonanza magnetica cardiaca (MRI), sia come fibrosi sostitutiva attraverso la dimostrazione della presenza e della estensione di un “Late Gadolinium Enhancement” (LGE) oppure come fibrosi interstiziale diffusa e sostitutiva non infartuale attraverso la frazione di volume extracellulare (% ECV) al mapping T1 pre e post-contrasto^[2]Everett RJ, Treibel TA, Fukui M, et al. Extracellularmyocardial volume in patients with aortic stenosis. J AmColl Cardiol. 2020;75:304-316. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.032.  Non è noto tuttavia se il valore prognostico della sua presenza in pazienti con stenosi aortica severa candidati a TAVI o sostituzione valvolare chirurgica sia simile nella popolazione maschile e in quella femminile.

Lo studio in esame

Lo studio internazionale è stato condotto in 13 centri di 6 nazioni, includendo pazienti con AS severa candidati a TAVI o sostituzione valvolare chirurgica, escludendo quelli con insufficienza renale (GFR <30 ml/min/1.73 m2), portatori di device impiantabili e amiloidosi cardiaca. Per la presente analisi sono stati considerati 670 pazienti tutti sottoposti a MRI prima dell’intervento, escludendo 152 pazienti che avevano una presumibile coronaropatia per esiti di infarto miocardico o di intervento di bypass aortocoronarico. La popolazione comprendeva 302 donne e 368 uomini (età media 72 e 71 anni rispettivamente) i cui dati clinici differivano solo per la superficie corporea (minore nelle donne) e per l’STS score, leggermente superiore nelle donne, ma comunque basso in entrambi i gruppi (1.7 vs 1.2). All’indagine MRI le donne avevano ventricoli più piccoli, con minore ipertrofia e massa ventricolare sinistra, migliore FE (72% vs 66%). Inoltre, le donne avevano, rispetto agli uomini, simili valori mediani di % ECV (27.5, IQ 24.8-29.8) vs 26.8,IQ 24.7-29.4, p=0.55) mentre LGE non-infartuale era presente in una percentuale maggiore di pazienti maschi (42.4%) rispetto alle donne (26.5%, p<0.001). A una mediana di 3.7 anni di fllow-up, la sopravvivenza è stata maggiore nelle donne che negli uomini (mortalità per ogni causa 9.4% vs 14.8%, P=.02). Sia la mortalità per ogni causa che la mortalità cardiovascolare erano maggiori in presenza di fibrosi sia sostitutiva che interstiziale, sia nella popolazione femminile che maschile. Sia ECV% che LGE risultavano associate a un più alto rischio di mortalità per ogni causa anche aggiustando per multiple covariate, senza interazione significativa per il sesso dei pazienti (vedi Tabella). Il rilievo prognostico era analogo per la tipologia di intervento (sostituzione valvolare e TAVI).

Take home message

Tra i pazienti con stenosi aortica severa candidati a intervento di sostituzione valvolare o a TAVI le donne hanno un minor spessore parietale del ventricolo sinistro e minore fibrosi sostitutiva rispetto agli uomini, con valori tuttavia simili di frazione di volume extracellulare. La presenza di fibrosi ha importante rilievo prognostico senza differenze tra uomini e donne.

Interpetazione dei dati

La principale forza dello studio risiede nell’ampia casistica, ben bilanciata tra uomini e donne, tutti studiati prima dell’intervento, chirurgico o interventistico, di sostituzione valvolare e seguiti per un adeguato periodo di follow-up per verificare le implicazioni prognostiche della presenza di fibrosi. Su queste solide basi metodologiche gli autori hanno potuto osservare una maggior presenza di fibrosi sostitutiva (evidenziata da un late gadolinium enhancement) negli uomini rispetto alle donne, pur in presenza di una analoga distribuzione della fibrosi diffusa interstiziale e sostitutiva (evidenziata dalla frazione del volume extracellulare) e un analogo peso prognostico di questi rilievi in entrambi i sessi, dissipando dubbi della letteratura in proposito, alimentati da casistiche inadeguate. La maggior tendenza degli uomini a sviluppare ipertrofia e fibrosi potrebbe dipendere da fattori ormonali, essendo stato invocato al riguardo un ruolo patogenetico del testosterone^[3]Chehab O, Shabani M, Varadarajan V, et al. Endogenous sex hormone levels and myocardial fibrosis in men and postmenopausal women. JACC Adv. 2023;2:100320. doi:10.1016/j.jacadv.2023.100320.. Le donne con stenosi aortica severa sembrano quindi avere un rimodellamento del ventricolo sinistro più favorevole e una minor componente di fibrosi sostitutiva, fattori che potrebbero spiegare la migliore prognosi osservata in questa casistica rispetto alla popolazione maschile che presentava una patologia valvolare simile con una analoga distribuzione delle comorbilità. La presenza di fibrosi all’indagine di risonanza magnetica cardiaca potrebbe costituire un criterio per avviare a intervento precoce i pazienti con stenosi aortica severa asintomatica. Il recente studio EVOLVED^[4]Loganath K, Craig NJ, Everett RJ, et al. EVOLVED investigators. Early intervention in patients with asymptomatic severe aortic stenosis and myocardial fibrosis: the EVOLVED randomized clinical trial. … Continua a leggere, basato proprio su questa ipotesi (e discusso nel numero 103 di Journal Map) non è riuscito a dimostrare tale assunto: tuttavia lo studio era sottodimensionato e, in ogni caso, ha mostrato una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla patologia aortica nei pazienti operati rispetto a quelli trattati solo con “standard care”. Una ulteriore caratterizzazione dei pazienti, utilizzando la risonanza magnetica cardiaca prima dell’intervento, potrebbe essere necessaria perchè la fibrosi sostitutiva, caratterizzata dalla presenza di late gadolinium enhancement, è irreversibile, mentre quella diffusa, segnalata dalla frazione di volume  extracellulare, sarebbe reversibile dopo l’intervento di sostituzione valvolare^[5]Treibel TA, Kozor R, Schofield R, et al. Reverse myocardial remodeling following valve replacement in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol.2018;71(8):860-871. … Continua a leggere.