Quale target di colesterolo LDL raggiungere nei pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato

Inquadramento

Le recenti linee guida raccomandano in prevenzione secondaria un utilizzo di farmaci ipolipemizzanti che comportino una riduzione del colesterolo LDL a livelli <55 mg/dl^[1]Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused update of the 2019 /EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2025;2019-46: 4359-78., un traguardo più ambizioso rispetto alle precedenti raccomandazioni che prevedevano il raggiungimento di valori <70 mg/dl. Tuttavia, l’evidenza a supporto delle indicazioni più recenti sono modeste limitando l’implementazione di una strategia ipolipemizzante più aggressiva^[2]Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28: … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Lo studio Ez-PAVE, condotto in 17 centri della Corea del Sud, ha randomizzato 3.048 pazienti con malattia cardiovascolare su base aterosclerotica a una terapia ipolipemizzante con strategia intensiva basata su un target di colesterolo LDL <55 mg/dl (utilizzando statine ad alta intensità, ezetimibe ed, eventualmente, inibitori di PCSK9) rispetto a una strategia convenzionale (target < 70 mg/dl). Il primo gruppo era rappresentato da 1.526 pazienti con età media di 64 anni, il 40% erano diabetici, il 54% rappresentato da pazienti con storia di sindrome coronarica acuta, ed era stata effettuata una rivascolarizzazione nel 67% dei pazienti; il secondo gruppo, invece, aveva età e proporzione di diabetici analoghe, il 51% aveva una storia di sindrome coronarica acuta ed il 68% era stato rivascolarizzato. Lo studio è stato disegnato come trial di superiorità ipotizzando un’incidenza di eventi a 3 anni del 15% nel gruppo a strategia convenzionale e una riduzione del 24.75% nel gruppo a strategia intensiva. I valori mediani di colesterolo in terapia ipolipemizzante nel periodo di follow-up (mediana 3 anni) sono stati 56 mg/dl nei pazienti appartenenti al gruppo di strategia intensiva e 66 mg/dl nel gruppo di strategia convenzionale. La terapia ipolipemizzante nel gruppo a strategia intensiva comprendeva statine ad alta intensità a 3 anni nel 48.% dei pazienti, ezetimibe nel 67% e inibitori di PCSK9 nel 2.3%. Nel gruppo a strategia convenzionale le rispettive percentuali erano 32%, 57% e 0.9% dei pazienti. Le percentuali di pazienti che a 3 anni avevano raggiunto il target prefissato erano il 61% nel gruppo a strategia intensiva versus il 68% nel gruppo a strategia convenzionale. L’endpoint primario (composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, stroke, rivascolarizzazione, ospedalizzazione per angina instabile) a 3 anni è risultato pari al 6.6% nel gruppo a strategia invasiva e 9.7% nel gruppo a strategia convenzionale (hazard ratio, 0.67; 95% CI 0.52 – 0.86; P=0.002). Tra le singole componenti dell’endpoint primario, sono risultate significativamente inferiori, nel gruppo a strategia intensiva, l’infarto miocardico e le rivascolarizzazioni (vedi Tabella). L’unica differenza tra gli endpoint di sicurezza è stata un aumento del valore di creatinina di oltre il 50% nel 2.7% dei pazienti randomizzati a strategia convenzionale (versus 1.2% in quelli a strategia intensiva, P=0.004) e un aumento di oltre tre volte il valore basale di aminotransferasi nel gruppo a strategia intensiva (2.4% versus 1.5%, P=0.09).

Take home message

Nello studio Ez-PAVE i pazienti con malattia cardiovascolare nei quali una strategia di terapia ipolipemizzante intensiva aveva come target un valore di colesterolo LDL <55 mg/dl, hanno avuto una minore incidenza a 3 anni di un endpoint composito (rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico, stroke, necessità di rivascolarizzazione, ospedalizzazione per angina instabile), rispetto ai pazienti in cui il target era posto a <70 mg/dL.

Interpretazione dei dati

Lo studio conferma il principio alla base delle linee guida più recenti (“the lower the better”) che aveva nel tempo portato a raccomandare livelli di colesterolo LDL sempre più bassi, offrendo un supporto scientifico alle più recenti raccomandazioni che hanno indicato livelli di colesterolo LDL <55 mg/dl come target della terapia ipolipemizzante nei pazienti a rischio molto elevato. Lo studio conferma, anche nel raggiungimento dei vari endpoint clinici, i risultati dello studio IMPROVE-IT (soprattutto per la riduzione dell’infarto miocardico), che tuttavia non confrontava due strategie basate su valori target di colesterolo LDL, ma due tipi di terapia (statine versus statine più ezetimibe^[3]Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97. Un limite dello studio Ez-PAVE è rappresentato da un follow-up piuttosto breve (nell’IMPROVEIT la mediana è stata di 7 anni) che può aver sottostimato gli effetti benefici della strategia intensiva per endpoint più “hard” come lo stroke e la mortalità cardiovascolare. È interessante notare come nel presente trial il target più ambizioso sia stato raggiunto per lo più grazie a una combinazione di statine ad alta intensità ed ezetimibe, con un utilizzo molto ridotto di inibitori di PCSK9. Peraltro, il 39% dei pazienti randomizzato alla strategia intensiva non ha raggiunto il target prefissato di colesterolo LDL <55 mg/dl. Alla luce di questi dati parrebbe quindi opportuno, soprattutto nei pazienti con sindrome coronarica acuta, iniziare la terapia ipolipemizzante associando subito statine ad alta intensità ed ezetimibe, considerando un ulteriore potenziamento (con aggiunta di un inibitore di PCSK9 o di acido bempedoico) nei pazienti che non raggiungano i livelli target prefissati.