Quanto a lungo deve durare la triplice terapia antitrombotica nei pazienti con fibrillazione atriale e sindrome coronarica acuta?

Inquadramento

Lo studio AUGUSTUS, come noto, è basato su un confronto randomizzato in aperto, fattoriale 2×2, tra apixaban e warfarin e di ASA vs placebo in pazienti con fibrillazione atriale e sindrome coronarica acuta – ACS – o intervento di angioplastica coronarica – PCI – trattati con un inibitore del recettore P2Y12 (nella stragrande maggioranza dei casi il clopidogrel). I risultati hanno dimostrato come apixaban sia risultato superiore a warfarin in termini di riduzione di eventi emorragici e riospedalizzazioni, mentre ASA, rispetto al placebo, ha aumentato significativamente il bleeding ma ha ridotto, in termini numerici, la trombosi di stent. I dati di questo studio (uniti a quelli degli altri trial di confronto tra inibitori della vitamina k e anticoagulanti orali diretti eseguiti in analogo contesto clinico) hanno contribuito a informare le linee guida attuali. Esse raccomandano dopo una PCI efficace una precoce sospensione di ASA se il rischio emorragico prevale sul rischio di trombosi di stent, mentre la continuazione dell’ASA a un mese è raccomandata quando il rischio di trombosi dello stent prevale sul rischio emorragico (classe IIa, evidenza B). Tuttavia queste raccomandazioni non hanno fugato dubbi e incertezze sulla durata della triplice terapia.

Lo studio in esame

Scopo dello studio è stato quello di verificare come in questi pazienti la bilancia tra rischio emorragico e trombotico possa modificarsi nel tempo fornendo ulteriori utili informazioni al cardiologo clinico. Lo studio ha arruolato 4.614 pazienti con età media di 71 anni. La maggior parte dei pazienti aveva avuto una sindrome coronarica acuta (61% dei pazienti). Una PCI era stata eseguita globalmente (sia elettiva che in urgenza) nel 76% dei pazienti. La mediana del CHA2DS2-VASc score era 4. Considerando l’endpoint di bleeding più severo (bleeding maggiore, fatale o intracranico) apixaban, rispetto a warfarin, lo riduceva in modo significativo nei primi trenta giorni e un effetto favorevole, pur se non significativo, si osservava anche successivamente. Anche per gli eventi ischemici, apixaban risultava superiore a warfarin nei primi trenta giorni (differenza di rischio 1.01, 95% CI 0.18 to 1.85) per l’endpoint ischemico maggiore (morte cardiovascolare, infarto, ictus e trombosi di stent) nei primi trenta giorni, mentre non vi era evidenza significativa dopo il primo mese. ASA riduceva l’endpoint ischemico maggiore nei primi trenta giorni (differenza di rischio – 0.91, 95% CI−1.74 to −0.08) mentre questo beneficio non era evidente dopo il primo mese. Gli eventi emorragici tuttavia risultavano significativamente maggiori con aspirina sia nei primi trenta giorni che nel periodo successivo. La Tabella mostra l’incidenza degli eventi (espressi secondo Kaplan-Meier) nei 4 gruppi di pazienti.

Take home message

Apixaban è da preferire a warfarin sia per il suo miglior profilo di sicurezza che di efficacia (riduzione degli eventi ischemici nel primo mese). ASA nel primo mese riduce gli eventi ischemici aumentando tuttavia quelli emorragici. Dopo il primo mese non vi è alcun beneficio dall’utilizzo di aspirina, ma solo un rischio aumentato di bleeding.

Commento

Studio importante che offre ulteriori elementi al cardiologo per decidere la durata della triplice terapia antitrombotica in questo setting clinico. Le ultime linee guida, benché lodevoli in quanto hanno cercato di portare chiarezza rispetto alle precedenti raccomandazioni (alcune volte basate più su opinioni largamente personali che su evidenze), hanno sottovalutato il rischio ischemico presente nei pazienti con ACS nel primo mese dopo l’evento acuto, ponendo l’accento soltanto sul rischio di trombosi di stent. In realtà una metanalisi, successiva alla pubblicazione dello studio ENTRUST (l’ultimo studio dedicato a questa problematica clinica, che ha confrontato efficacia e sicurezza di edoxaban nei confronti di warfarin), ha evidenziato come una sospensione precoce di ASA possa aumentare anche il rischio di infarto miocardico^[1]Gargiulo G, Goette A, Tijssen J, et al. Safety and efficacy outcomes of double vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a … Continua a leggere. L’importanza dello studio esaminato è quella di definire l’arco temporale entro cui questo rischio si manifesta. È interessante infine notare come in questo studio non si sia evidenziato il precoce maggior rischio emorragico nel gruppo randomizzato al DOAC in confronto al warfarin, osservato nello studio ENTRUST^[2]Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L, et al. Edoxaban-based Versus Vitamin K Antagonist-Based Antithrombotic Regimen After Successful Coronary Stenting in Patients With Atrial Fibrillation (ENTRUST-AF … Continua a leggere. In realtà la maggior sicurezza di apixaban rispetto all’antagonista della vitamina K compare già nelle fasi iniziali di trattamento.

L’opinione di Sergio Leonardi

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Quella sul “trade-off” dell’AUGUSTUS è forse la più importante analisi per rispondere a una delle burning question della nostra pratica clinica nei pazienti con fibrillazione atriale e cardiopatia ischemica: se e per quanto tempo somministrare aspirina. Non aggiunge molto invece per informare l’uso di apixaban rispetto ad antagonisti della vitamina K in questa popolazione: la superiorità dell’anticoagulazione diretta era già evidente. È, inoltre, la destinazione finale di un percorso iniziato con la pubblicazione dei risultati principali dello studio AUGUSTUS, seguito dall’analisi sul rischio di trombosi di stent,^[3]Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L, et al. Edoxaban-based Versus Vitamin K Antagonist-Based Antithrombotic Regimen After Successful Coronary Stenting in Patients With Atrial Fibrillation (ENTRUST-AF … Continua a leggere (concentrato nei primi 30 giorni e con benefici e rischi incerti associati all’utilizzo di ASA), e quindi concluso con le attuali evidenze: se si prescrive ASA alla dimissione, per un rischio trombotico percepito come prevalente (ad es. in pazienti con sindrome coronarica acuta, soprattutto con sopra ST persistente all’ECG), la durata consigliata non dovrebbe superare i 30 giorni.