Trattamento delle lesioni coronariche “non-culprit” nei pazienti con sindrome coronarica acuta. Quanto attendibile è l’FFR nella decisione di rivascolarizzare?

Inquadramento

Le linee guida raccomandano l’utilizzo di FFR per guidare la rivascolarizzazione di lesioni stabili, soprattutto quelle di incerto significato fisiopatologico. È noto che, nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), il trattamento invasivo delle lesioni critiche “non-culprit” migliora la prognosi a distanza. I benefici sono evidenti soprattutto nei pazienti STEMI, come dimostrato in trial randomizzati che hanno utilizzato l’FFR per individuare le stenosi da sottoporre a PCI, come il DANAMI-3- PRIMULTI^[1]Mehta SR, Wood DA, Storey RF, et al. Complete revascularization with multivessel PCI for myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:1411-21., o che non l’hanno praticamente utilizzata, come lo studio COMPLETE^[2]Engstrøm T, Kelbæk H, Helqvist S, et al. Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease … Continua a leggere. Non è ancora chiaro quale sia l’attendibilità dell’uso di FFR in pazienti con ACS, specialmente riguardo alla sicurezza di differire la PCI nelle lesioni “non-culprit” sulla base di un risultato negativo del test.

Lo studio in esame

Lo scopo dello studio è stato quello di paragonare l’outcome di pazienti con ACS con quello di pazienti con coronaropatia stabile (SAP), nei quali una PCI sia stata differita in considerazione del dato ottenuto con FFR. Gli Autori hanno utilizzato un ampio database ottenuto dall’analisi di cinque studi, tre registri e due trial randomizzati, nei quali le lesioni coronariche da sottoporre a eventuale rivascolarizzazione erano state interrogate mediante FFR. Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano soddisfare tre criteri:

1) aver avuto uno studio FFR su una lesione “non-culprit” se presentavano ACS o su almeno una lesione coronarica se presentavano SAP;

2) essere stati rivascolarizzati solo sulla base di una FFR <0.80;

3) avere 1 anno di follow-up.

L’endpoint primario era rappresentato da una combinazione di morte per ogni causa, infarto miocardico non fatale o rivascolarizzazione non programmata. Risultavano inclusi globalmente 8.579 pazienti, dei quali 5.129 con rivascolarizzazione differita. Tra questi, 1.166 avevano ACS (con età media 66 anni) e 3.963 pazienti SAP (età media 65 anni). Nei pazienti con rivascolarizzazione differita l’endpoint a un anno veniva raggiunto più frequentemente dai pazienti ACS rispetto a quelli SAP (4.46% vs. 2.83%, p<0.01). Tale differenza era rappresentata per lo più dalla rivascolarizzazione non programmata (Tabella), evento che si verificava soprattutto nel primo mese di follow-up. Nei pazienti rivascolarizzati invece l’incidenza di eventi risultava simile tra pazienti ACS e pazienti SCC (6.51% vs. 6.20%; adjusted HR: 1.21; 95% CI: da 0.88 a 1.26).

Take home message

I pazienti con ACS e stenosi “non-culprit” giudicate non emodinamicamente significative sulla base del risultato di FFR (e per questo non sottoposte a rivascolarizzazione), presentano più eventi avversi a distanza di un anno rispetto a pazienti SAP in cui la PCI sia stata differita. Questa differenza è dovuta, principalmente, a rivascolarizzazioni non programmate che avvengono nel primo mese di follow-up. Nei pazienti rivascolarizzati questa differenza non viene osservata.

Commento

Gli Autori presentano alcune ipotesi per i loro dati:
1) le placche “non-culprit” dei pazienti ACS, anche se non limitanti il flusso coronarico, possono avere un più alto rischio di complicarsi rispetto alle placche dei pazienti SAP;
2) una diagnosi errata di culprit vessel, soprattutto nei pazienti NSTEMI inclusi in questo studio, per cui una nuova rivascolarizzazione si sarebbe resa necessaria per la persistenza di angina;
3) il valore diagnostico di FFR potrebbe essere meno attendibile nei pazienti ACS per l’alterazione microcircolatoria che riguarda anche il miocardio sotteso da placche “nonculprit”.
Claessen e van Wijk, nell’editoriale di accompagnamento, sembrano prediligere questa ultima spiegazione fisiopatologica^[3]Claessen BE, van Wijk DF: FFR in the setting of ACS: can we do better? JACC Cardiovasc Interv 2020,doi.org/10.1016/j.jcin.2020.06.018.. Infatti, per l’alterazione microcircolatoria, una iperemia massimale potrebbe non essere raggiunta durante FFR, portando ad un test falsamente negativo. Essi, anche, prospettano che in questi pazienti un dato più attendibile potrebbe essere fornito dall’instantaneous wave-Free Ratio (iFR), il cui risultato non è dipendente dall’iperemia.

L’opinione di Ugo Limbruno

Ospedale della Misericordia, Grosseto

Le attuali linee guida europee raccomandano la rivascolarizzazione guidata da interrogazione funzionale delle stenosi di severità intermedia nei pazienti con SAP, soprattutto se con malattia multivasale. Nel caso invece di ACS, tale raccomandazione scende di due classi (da classe I a classe IIb) poiché, nel paziente instabile l’incidenza di eventi causati da lesioni non emodinamicamente significative all’indagine funzionale e quindi non rivascolarizzate, sembra essere decisamente superiore a quella osservata nei pazienti stabili^[4]Escaned J, Ryan N, Mejía-Rentería H, et al. Safety of the Deferral of Coronary Revascularization on the Basis of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve Measurements in Stable … Continua a leggere^[5]Liou KP, Ooi S-YM, Hoole SP, et al. Fractional flow reserve in acute coronary syndrome: a meta-analysis and systematic review. Open Heart 2019;6:e000934. doi:10.1136/ openhrt-2018-000934.^[6]Hakeem A, Edupuganti MM, Almomani A, et al. Long-Term Prognosis of Deferred Acute Coronary Syndrome LesionsBased on Nonischemic Fractional Flow Reserve. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1181-1191.. La “pooled analysis” di Cerrato e Coll. se da un lato conferma il ridotto potere predittivo negativo in termini di eventi avversi di una FFR >0.8 nei pazienti instabili rispetto agli stabili, dall’altro lancia un messaggio rassicurante in quanto l’incremento di eventi nei primi era sostenuto quasi esclusivamente da una maggiore incidenza di rivascolarizzazioni urgenti non associata ad un significativo incremento di morte o infarto a un anno. Purtroppo lo studio ha alcuni importanti limiti metodologici:

a) non è possibile distinguere gli eventi effettivamente causati dalla lesione sottoposta a interrogazione funzionale da quelli non correlati alla suddetta lesione;

b) il periodo di follow-up è limitato a un anno. L’analisi combinata di DEFINE-FLAIR e iFR-SWEDEHEART, i due studi randomizzati inclusi nello studio di Cerrato, dimostra invece un significativo incremento del rischio di infarto (HR 2.8; p<0.01) nei pazienti ACS rispetto ai pazienti SCC nel caso di lesioni “nonculprit” trattate conservativamente sulla base dell’FFR^[7]Escaned J, Ryan N, Mejía-Rentería H, et al. Safety of the Deferral of Coronary Revascularization on the Basis of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve Measurements in Stable … Continua a leggere.

Una recente metanalisi, includente 9 studi e oltre 5.000 pazienti, conferma i risultati di questi due trial evidenziando anche in questo caso un aumentato rischio di recidiva di infarto nei><0.01) nei pazienti ACS rispetto ai pazienti SCC nel caso di lesioni “nonculprit” trattate conservativamente sulla base dell’FFR^[8]Escaned J, Ryan N, Mejía-Rentería H, et al. Safety of the Deferral of Coronary Revascularization on the Basis of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve Measurements in Stable … Continua a leggere. Una recente metanalisi, includente 9 studi e oltre 5.000 pazienti, conferma i risultati di questi due trial evidenziando anche in questo caso un aumentato rischio di recidiva di infarto nei pazienti con ACS e lesioni “non-culprit” trattate conservativamente sulla base di una FFR >0.8 (HR 2.2; p=0.04)^[9]Liou KP, Ooi S-YM, Hoole SP, et al. Fractional flow reserve in acute coronary syndrome: a meta-analysis and systematic review. Open Heart 2019;6:e000934. doi:10.1136/ openhrt-2018-000934.. Il ridotto potere predittivo negativo, nei confronti di rivascolarizzazioni urgenti e infarto dell’FFR nel contesto di una ACS, è verosimilmente causato da due fattori: a) ridotta reazione iperemica allo stimolo farmacologico per disfunzione microvascolare nei territori culprit e non culprit con conseguente sottostima della severità della stenosi; e b) possibile instabilità di placca non correlata alla severità della stenosi. Nei pazienti con ACS, l’eventuale vantaggio derivante dall’utilizzo di metodiche di interrogazione funzionale senza necessità di stimolo iperemico, come ad es. l’iFR, e/o l’associazione di metodiche di imaging intravascolare per la caratterizzazione della placca nel caso di lesioni funzionalmente non significative, è in corso di valutazione.