Ablazione trans-catetere o terapia antiaritmica in pazienti con fibrillazione atriale parossistica? Meta-analisi di 6 studi randomizzati

Inquadramento

La fibrillazione atriale (FA) di nuova insorgenza è legata a un peggioramento piuttosto impressionante della prognosi a 5 anni: aumento della mortalità del 49%, aumento dello scompenso cardiaco del 14% e dell’ictus cerebrale del 7%^[1]Piccini JP, Hammill BG, Sinner MF, et al. Clinical course of atrial fibrillation in older adults: the importance of cardiovascular events beyond stroke. Eur Heart J. 2014; 35: 250-256.. I vecchi studi di confronto, tra strategia di controllo del ritmo e strategia di controllo della frequenza, non avevano mostrato differenze sostanziali. Ciò a seguito, verosimilmente, della scarsa efficacia e della tossicità dei farmaci antiaritmici impiegati (soprattutto amiodarone) e del fatto che era permessa la sospensione della terapia anticoagulante nei pazienti che, apparentemente, tornavano in ritmo sinusale. Più recentemente, lo studio EAST-AFNET 4 ha dimostrato che una strategia precoce di controllo del ritmo, ottenuta con farmaci antiaritmici di classe IC o dronedarone e/o con ablazione trans-catetere, risultava superiore a una strategia di controllo della frequenza in termini di eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, ictus, ricovero per scompenso o sindrome coronarica acuta)^[2]Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, et al. EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early rhythm-control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2020; 383: 1305-1316.. Tuttavia, nello studio EAST-AFNET 4 l’ablazione fu eseguita solo nel 20% dei pazienti, e in particolare solo nell’8% (come terapia iniziale) e nel 19% (a 2 anni) tra quelli randomizzati alla strategia di controllo del ritmo^[3]Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, et al. EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early rhythm-control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2020; 383: 1305-1316.. Permangono quindi incertezze sulla scelta tra ablazione trans-catetere e terapia antiaritmica nei pazienti con FA parossistica, tanto è vero che fin dal 2005 sono stati condotti alcuni studi randomizzati in proposito. Una meta-analisi di questi studi suggerisce che l’ablazione si accompagna a una minore incidenza di recidive di FA e di eventi cardiovascolari maggiori rispetto alla terapia farmacologica a spese, tuttavia, di un maggior rischio di effetti indesiderati, senza chiarire inoltre se il beneficio si estende alla ricorrenza di FA sintomatica^[4]Hakalahti A, Biancari F, Nielsen JC, Raatikainen MJ. Radiofrequency ablation vs. antiarrhythmic drug therapy as first line treatment of symptomatic atrial fibrillation: systematic review and … Continua a leggere. Successivamente, sono stati pubblicati altri studi randomizzati sull’argomento. Pertanto, è stata eseguita una meta-analisi includente tutte le evidenze finora disponibili.

Lo studio in esame

Si è trattato di una meta-analisi di 6 studi clinici randomizzati che hanno incluso, in totale, 1.212 pazienti, pressoché tutti con FA parossistica. Complessivamente, 609 pazienti sono stati randomizzati all’ablazione e 603 alla terapia farmacologica. La selezione degli studi è stata eseguita mediante tecniche usuali nelle meta-analisi, in particolare il ‘Cochrane risk of bias tool’ per la selezione degli eventi. In totale, 3 studi hanno utilizzato la tecnica a radiofrequenza, e 3 la tecnica di crioablazione ai fini della procedura di ablazione. L’età media dei pazienti ha oscillato tra i 51 e i 60 anni. La durata totale del follow-up è stata di 1 anno in 4 studi e di 2 anni in 2 studi. Nel corso del follow-up, la presenza di recidive di FA è stata valutata mediante loop recorder (in uno studio), Holter ECG o monitoraggio trans-telefonico. L’endpoint primario dell’analisi è stata la recidiva di aritmie atriali (FA, flutter atriale o tachicardia atriale), sia asintomatiche che sintomatiche. Gli endpoint secondari hanno incluso le aritmie sintomatiche, il ricovero ospedaliero, la necessità di ablazioni addizionali, il cross-over alla terapia alla quale il paziente non era stato randomizzato, un composito di eventi avversi principali (ematoma, sanguinamento a livello femorale, pseudo-aneurisma) e la mortalità per tutte le cause.

Come si vede, l’ablazione ha ridotto significativamente, del 38%, la ricorrenza di aritmia atriale (endpoint primario). Vi è stata anche una riduzione significativa delle aritmie atriali sintomatiche, delle ospedalizzazioni e dei cross-over da un braccio di trattamento all’altro. Come si prevedeva, la mortalità è stata molto bassa e non statisticamente dissimile tra le due strategie di trattamento. Gli eventi avversi sono stati rari (1 decesso dovuto a ictus post-ablazione, nessun caso di fistola atrioesofagea, versamento pericardico nel 1,3% dei pazienti, stenosi venosa polmonare in 4 pazienti [0.6%] del gruppo ablazione e bradicardia nell’1,1% dei pazienti nel gruppo assegnato alla terapia farmacologica). In totale, gli eventi avversi si sono manifestati in 26 pazienti (9 pari al 4,2% nel gruppo ablazione e 17 [2.8%] nel gruppo terapia medica).

Take home message

In pazienti con FA parossistica, l’ablazione trans-catetere è chiaramente superiore alla terapia farmacologica in termini di prevenzione delle ricorrenze di FA (sia essa totale o sintomatica) e delle ri-ospedalizzazioni.

Interpretazione dei dati

Per ammissione degli stessi Autori, questo studio non implica che tutti i pazienti con FA parossistica debbano essere sottoposti ad ablazione trans-catetere. Al momento attuale, l’ablazione trans-catetere viene raccomandata in classe I o IIA in base a varie considerazioni, tra cui la tolleranza della terapia e la sua efficacia nel prevenire le recidive. Inoltre, nessuna Linea Guida raccomanda l’ablazione ai fini della prevenzione dell’ictus cerebrale o della mortalità. Infine, bisogna considerare che gli studi inclusi in questa meta-analisi sono stati eseguiti in pazienti relativamente giovani, con funzione contrattile ventricolare sinistra generalmente conservata e con dimensioni atriali normali o solo lievemente aumentate. Un’ovvia ulteriore limitazione è legata al fatto che si è trattato di una meta-analisi di dati aggregati (cioè tratti dalle pubblicazioni dei singoli studi), non dei singoli pazienti (‘patient-level data’).

L’opinione di Francesco Notaristefano

Azienda Ospedaliera di Perugia

L’ablazione della fibrillazione atriale ha subito, nel corso degli anni, una evoluzione rilevante a partire dalla tecnica descritta da Haissaguerre. Nonostante l’utilizzo di sistemi di mappaggio tridimensionale, di cateteri con sensori di contatto, dell’ecografia intracardiaca e del sensore di temperatura esofagea abbiano reso questa procedura estremamente sicura, ancora il 40-50% dei pazienti recidiva durante il follow-up. Nonostante ciò, in questo studio l’ablazione è risultata molto più efficace dei farmaci antiaritmici nel prevenire le recidive di fibrillazione e ha anche ridotto il tasso di ospedalizzazione che sicuramente ha un impatto importante sia sulla qualità della vita che sull’aspetto economico. Lo studio è sicuramente “underpowered” per dimostrare una differenza di mortalità; questo aspetto può essere valutato sulla base dei dati di altri studi che tuttavia non hanno incluso solo pazienti sottoposti ad ablazione come “first line therapy”. Il CABANA trial^[5]Packer D, Mark D, Robb R, et al. Effect of Catheter Ablation vs. Antiarrhythmic Drug Therapy on Mortality, Stroke, Bleeding, and Cardiac Arrest Among Patients With Atrial Fibrillation The CABANA … Continua a leggere ha randomizzato 2.204 pazienti di età superiore ai 65 anni al trattamento con ablazione o farmaci antiaritmici e anche in questo studio, come quelli inclusi nella presente meta-analisi, il crossover verso l’ablazione è stato consistente (27.5%). Lo studio ha evidenziato nell’analisi intention-to-treat una riduzione significativa dell’endpoint secondario morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione (Hazard Ratio [HR]: 0.83; 95% confidence interval [CI]: 0.74-0.93) e nell’analisi “as-treated” ha raggiunto una riduzione significativa dell’endpoint primario morte, stroke, sanguinamento grave o arresto cardiaco (HR 0.67; 95% CI, 0.50-0.89) e della mortalità per tutte le cause (HR 0.60; 95% CI, 0.42-0.86). Nello studio CASTLE-AF^[6]Marrouche N, Brachmann J, Andresen D, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 218; 378: 417-427. che invece ha confrontato l’ablazione con i farmaci antiaritmici nei pazienti con scompenso cardiaco, l’effetto sugli endpoint “hard” è stato ancora più consistente. In questo caso l’ablazione, che non era una “first line therapy”, ha ridotto significativamente l’endpoint primario morte o ospedalizzazione per scompenso (HR 0.62; 95% CI 0.43 – 0.87) e la mortalità per tutte le cause (HR 0.53; 95% CI 0.32 – 0.86). I risultati del CABANA e CASTLE-AF possono essere traslati anche alla maggioranza dei pazienti che vengono sottoposti ad ablazione come terapia di prima scelta. Sarebbe paradossale che un ritardo nell’eseguire la procedura per un tentativo con i farmaci antiaritmici possa favorevolmente influenzare il decorso successivo all’ablazione. Infatti, è noto come tanto maggiore sia il tempo trascorso dalla diagnosi di fibrillazione atriale tanto maggiore sia il rischio di recidive dopo l’ablazione a causa della progressione della cardiomiopatia atriale. Dato che un controllo precoce del ritmo riduce gli eventi cardiovascolari maggiori, come dimostrato dallo studio EAST-AFNET 4^[7]Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, et al. EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early rhythm-control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2020; 383: 1305-1316., questo dovrebbe essere ottenuto con il mezzo più efficace, ovvero l’ablazione.
Le Linee Guida del 2020 sulla fibrillazione atriale della Società Europea di Cardiologia^[8]Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic … Continua a leggere hanno ampliato le indicazioni all’ablazione come terapia di prima scelta ponendola in classe I B nei pazienti con disfunzione ventricolare e IIa B nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica; inoltre è stata posta in classe IIa B dopo il fallimento o intolleranza alla terapia “antiaritmica” con b-Bloccanti. In conclusione, nei pazienti con età intermedia e senza cardiopatia, in cui è possibile usare farmaci 1C e/o b-Bloccanti, l’ablazione può essere riservata a coloro che sono refrattari alla terapia farmacologica. Nei pazienti molto giovani e negli sportivi in cui l’utilizzo degli antiaritmici è sicuramente non desiderabile, così come nei pazienti con scompenso cardiaco che presentino un rischio di effetti avversi considerevole (amiodarone), l’ablazione dovrebbe essere utilizzata come prima scelta. In tutti i casi il paziente deve essere coinvolto nella scelta fra ablazione e antiaritmico specificando che l’ablazione è la cura più efficace per prevenire le recidive ma che presenta comunque un rischio, sebbene molto basso, e che deve essere sempre accompagnata da una modifica dello stile di vita.