Edoxaban o antagonisti della vitamina K per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti sottoposti a TAVI.

Inquadramento

Nei pazienti con fibrillazione atriale in terapia anticoagulante sottoposti a procedura di TAVI, lo studio POPular TAVI ha mostrato come l’aggiunta di clopidogrel nei primi tre mesi successivi alla procedura aumenti il rischio emorragico rispetto, alla sola terapia anticoagulante^[1]Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;382:1696-1707.. In quello studio solo un terzo dei pazienti assumeva un anticoagulante orale diretto (DOAC). Non ci sono studi di confronto tra DOAC e antagonisti della vitamina K (VKA) in pazienti sottoposti a TAVI.

Lo studio in esame

Lo studio ENVISAGE TAVI AF è uno studio randomizzato, in aperto, che ha confrontato in 1.426 pazienti (arruolati in 173 centri in 14 paesi) sottoposti a TAVI (età media 82.1 anni, 47.5% donne, CHA2DS2-VASc medio 4.5, STS score 4.9%) e con fibrillazione atriale (nel 99% dei casi preesistente alla TAVI) l’efficacia e la sicurezza di un DOAC – edoxaban al dosaggio di 60 mg nel 54% dei casi, 30 mg nel 46% – con un VKA. Alla randomizzazione il 46% dei pazienti del gruppo edoxaban e il 50% del gruppo VKA assumeva un antiaggregante. Gli eventi a una mediana di follow-up di 548 giorni sono riportati nella Tabella. Gli endpoint primari di efficacia (morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus ischemico, tromboembolismo, trombosi valvolare, bleeding maggiore) e di sicurezza (bleeding maggiore secondo la scala ISTH, cioè bleeding fatale, bleeding sintomatico in un organo critico, oppure che causi una caduta di emoglobina di 2 g/dl) sono stati prima testati per non-inferiorità ponendo un margine di hazard ratio del 38%. Per l’endpoint primario di efficacia edoxaban è risultato “non inferiore” rispetto a VKA (hazard ratio, 1.05; 95% confidence interval [CI], 0.85 to 1.31; P=0.01 for noninferiority). Per l’endpoint primario di sicurezza, invece, edoxaban non ha raggiunto la non-inferiorità rispetto a VKA (hazard ratio, 1.40; 95% CI, 1.03 to 1.91; P=0.93 for noninferiority) soprattutto per una eccedenza di bleeding gastrointestinale.

Take home message

In pazienti con fibrillazione atriale già in terapia anticoagulante sottoposti a TAVI, edoxaban è risultato “non inferiore” rispetto a VKA per quanto riguarda l’efficacia, ma ha causato un maggior numero di bleeding maggiore.

Interpretazione dei dati

Gli Autori attribuiscono il maggior rischio emorragico osservato con edoxaban rispetto a VKA al maggior numero di pazienti che hanno sospeso VKA (40.5%), piuttosto che edoxaban (30.2%) nel corso dello studio. In tal modo l’esposizione all’anticoagulante è stata maggiore per edoxaban che per VKA. Inoltre, una analisi post-hoc ha mostrato come la differenza di bleeding maggiore era presente nei pazienti (circa il 50%) che assumevano oltre all’anticoagulante anche un antiaggregante, mentre non vi era differenza nei sanguinamenti nei pazienti in terapia con il solo anticoagulante. Interessante anche l’osservazione che i pazienti che avevano assunto edoxaban a dosaggio minore (30 mg in base ai noti criteri per la riduzione del dosaggio) non presentavano differenze di bleeding rispetto ai pazienti del gruppo VKA.

L’opinione di Mauro De Benedictis

SC Cardiologia, Ospedale Galliera, Genova

La questione di come trattare al meglio i pazienti con fibrillazione atriale dopo impianto transcatetere della valvola aortica (TAVI) rimane aperta^[2]Capodanno D, Collet JP, Dangas G, et al. Antithrombotic therapy after transcatheter aortic valve replacement. JACC Cardiovasc Interv 2021; 14: 1688-703.. Questa popolazione, formata prevalentemente da pazienti anziani e fragili con multiple comorbidità, rappresenta circa il 30% dei pazienti candidati a TAVI, ed è particolarmente soggetta sia alle complicanze tromboemboliche che a quelle emorragiche, sulla prevenzione delle quali gioca un ruolo fondamentale la selezione della terapia antitrombotica peri e postprocedurale. Alcune considerazioni possono essere derivate dai risultati dello studio ENVISAGE-TAVI AF, in cui edoxaban è risultato non inferiore a warfarin nell’endpoint primario di efficacia, ma inferiore per quanto riguarda l’endpoint primario di sicurezza: innanzitutto, nonostante l’eccesso di sanguinamenti maggiori nel gruppo trattato con edoxaban, l’endpoint clinico netto composito (eventi ischemici ed emorragici) si è mantenuto simile nei due gruppi, supportando l’efficacia antitrombotica del DOAC in questa popolazione di pazienti. La maggior incidenza di sanguinamenti nel gruppo con edoxaban è stata, peraltro, guidata dalle emorragie gastrointestinali (GI); precedenti metanalisi hanno dimostrato un aumento significativo dei sanguinamenti GI con i DOAC rispetto a warfarin, probabilmente a causa della loro metabolizzazione a livello gastroenterico più che epatico, e rendendo questo dato tutto sommato atteso. La predicibilità degli effetti anticoagulanti dei DOAC dovrebbe teoricamente conferire un vantaggio in termini di sanguinamenti maggiori rispetto agli AVK, come dimostrato dal loro profilo di sicurezza nei trial registrativi; l’aumentata frequenza riscontrata nello studio nel gruppo edoxaban appare dunque in controtendenza e necessita di ulteriori approfondimenti in una popolazione complessa e fragile come quella in esame; peraltro, la riduzione della dose (30 mg invece di 60) in caso di insufficienza renale o basso peso corporeo ha ribilanciato l’incidenza di eventi tromboembolici ed emorragici nei due gruppi, ipotizzando la necessità di rivedere farmacocinetica e farmacodinamica dei DOAC in questi pazienti con molteplici comorbidità, incluse patologie GI e alterazioni della coagulazione^[3]Kimmelstiel C, Allen D, Weintraub AR, et al. Comorbidity burden and adverse oucomes after transcatheter aortic valve replacement. J Am Heart Assoc 2021; 10:e018978.. I risultati dello studio ENVISAGE-TAVI AF confermano che, in pazienti sottoposti a TAVI con indicazione alla terapia anticoagulante, il rischio di sanguinamenti maggiori è superiore al rischio di stroke ischemico. Inoltre, un’analisi dello studio ha mostrato che l’uso contemporaneo della terapia antiaggregante ha determinato un incremento del rischio emorragico senza benefici aggiuntivi sugli endpoint ischemici, verosimilmente in virtù dell’aumentato effetto sinergico tra DOAC e antipiastrinico sui sanguinamenti GI. Queste conclusioni sono in linea con i risultati dello studio POPular TAVI, che ha dimostrato uguale rischio ischemico e maggior rischio emorragico nel gruppo anticoagulante più clopidogrel, rispetto al gruppo solo anticoagulante^[4]Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;382:1696-1707.. In una popolazione in cui cardiopatia ischemica e strutturale spesso convivono, questo aspetto assume importanza primaria anche a livello della valutazione, in caso di riscontro di coronaropatia, se e quando procedere a una rivascolarizzazione coronarica. Tutte queste considerazioni renderanno necessario stabilire, attraverso grandi trial randomizzati, la dose anticoagulante ottimale in base ai differenti profili di rischio, riducendo la dose di edoxaban quando indicato e non somministrandolo a pazienti che assumono contemporaneamente gli antiaggreganti, esaltandone così l’efficacia anti-ischemica e minimizzandone il costo in termini di sanguinamenti in questa popolazione di pazienti ad alto rischio con FA sottoposti a TAVI.