De-escalation da doppia terapia antipiastrinica con ASA e ticagrelor mediante switch ad ASA e clopidogrel dopo il primo mese in pazienti con sindrome coronarica acuta: una soluzione vincente?

Inquadramento

Le Linee Guida ESC raccomandano doppia terapia antipiastrinica con ASA e un inibitore potente del recettore P2Y12 come prasugrel o ticagrelor (DAPT standard) per 12 mesi dopo una sindrome coronarica acuta (ACS), con periodi più brevi (3 mesi) utilizzando ASA e clopidogrel nei pazienti considerati ad alto rischio emorragico ^[1]Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2021; … Continua a leggere. Tuttavia gli eventi ischemici tendono a essere più numerosi di quelli emorragici nel primo mese dopo l’evento indice, mentre il rischio di bleeding rimane uniforme anche nei mesi successivi ^[2]Rodriguez F, Harrington RA. Management of Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):452-460. doi: 10.1056/NEJMra1607714.^[3]Crimi G, Morici N, Ferrario M, et al. Time Course of Ischemic and Bleeding Burden in Elderly Patients With Acute Coronary Syndromes Randomized to Low-Dose Prasugrel or Clopidogrel. J Am Heart Assoc. … Continua a leggere. Questa osservazione apre la strada a strategie di “de-escalation”, basate su un utilizzo di inibitori potenti del recettore P2Y12 solo nelle prime settimane successive all’evento acuto, con l’utilizzo di ASA associato a clopidogrel nei mesi successivi. Un confronto diretto tra una DAPT standard verso una strategia di “de-escalation” basata su DAPT composta da ASA e clopidogrel non guidata da test genetici o di funzione piastrinica, non è stato condotto in una ampia popolazione di pazienti ACS.

Lo studio in esame

Lo studio TALOS-AMI, condotto in 32 centri della Corea del Sud, ha randomizzato 2.697pazienti ACS (età media 60 anni, 54% STEMI, 46% non-STEMI, trattati con PCI efficace e DAPT – ASA+ ticagrelor- per un mese senza riportare eventi ischemici o emorragici) a proseguire la DAPT originale per 12 mesi (“active control group”, n=1.348) o a “switchare” ad ASA e clopidogrel (“de-escalation group”, n=1.349) senza l’ausilio di test genetici o di funzione piastrinica. Per lo “switch” non veniva somministrata dose di carico ai pazienti. L’analisi prevedeva un primo test di non-inferiorità basato su un margine massimo di hazard-ratio di 1.34 (corrispondente a una differenza assoluta del 3% tra i due gruppi) e, se soddisfatta la non-inferiorità, un test di superiorità per l’endpoint primario (composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e bleeding BARC 2, 3 o 5) a 12 mesi. L’incidenza di eventi è stata del 4.6% nel gruppo “de-escalation” e dell’8.2% nel gruppo “active control”, soddisfacendo sia i criteri di non-inferiorità che di superiorità. I risultati relativi anche agli endpoint secondari sono espressi nella Tabella.

Take home message

In pazienti stabilizzati dopo un infarto miocardico trattato efficacemente con PCI, una strategia di “DAPT de-escalation” (ottenuta mediante lo “switch” non guidato da ASA/ticagrelor ad ASA/clopidogrel) ha ridotto significativamente gli eventi globalmente considerati ischemici/emorragici, prevalentemente per una riduzione delle complicanze emorragiche.

Interpretazione dei dati

Gli Autori, ricordando che le Linee Guida raccomandano una DAPT (che includa un inibitore potente del recettore P2Y12) a 12 mesi nei pazienti ACS in assenza di un rischio emorragico elevato, sottolineano l’importanza del loro studio che evidenzia il beneficio dello “switch” a una DAPT con clopidogrel a un mese dall’evento indice. Lo “switch” può essere ottenuto anche senza una guida fornita da test genetici o di funzione piastrinica, che rendono problematica questa strategia nel trattamento routinario dei pazienti. Gli Autori, inoltre, sottolineano la bassa incidenza di eventi ischemici (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) osservata nei pazienti del gruppo “active control group” (3.1%) minore di quanto osservato nello studio PLATO, pur essendo il trattamento analogo. Tuttavia, le popolazioni erano differenti, in quanto in PLATO solo il 60% dei pazienti era stato trattato con PCI. Vi è da notare che la popolazione arruolata in questo studio era a basso rischio, vista l’età media (60 anni) la scarsa rappresentanza di pazienti ≥75 anni (12%) con patologia renale (12% con GFR <60 ml/min/1.73m2) e la prevalenza di coronaropatia monovasale (72% dei pazienti).

L’opinione di Raffaele Piccolo

Associate Professor, Division of Cardiology, Federico II University Hospital, Naples

TALOS-AMI: la de-escalation felice. Lo studio randomizzato TALOS-AMI ha comparato una strategia di de-escalation da ticagrelor a clopidogrel nei pazienti con recente infarto acuto del miocardio, sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) mediante stent medicati di nuova generazione. Lo studio è stato condotto presso 32 centri in Corea del Sud dal 2014 al 2018 e ha arruolato 2.697 pazienti. La randomizzazione veniva eseguita a un mese circa dopo l’infarto e i pazienti, randomizzati alla strategia di controllo, proseguivano la doppia terapia antiaggregante (DAPT) con ASA e ticagrelor, mentre quelli randomizzati alla strategia sperimentale proseguivano sempre la DAPT, ma con ASA e clopidogrel. Lo studio era disegnato inizialmente per testare la non-inferiorità della strategia sperimentale rispetto a quella di controllo per un endpoint primario di net clinical benefit che includeva eventi ischemici e di sanguinamento (morte cardiovascolare, reinfarto, stroke, o sanguinamento secondo la scala BARC da 2 a 5). A 12 mesi di follow-up (quindi da 1 a 12 mesi dopo PCI), la strategia sperimentale non solo è risultata non-inferiore rispetto a quella di controllo, ma addirittura superiore con una riduzione relativa del rischio di circa il 50% (4.6% vs. 8.2%, Hazard ratio, HR, 0.55, 95%CI 0.40-0.76). Gran parte di tale riduzione era ascrivibile a un minor rischio di eventi di sanguinamento sia maggiori/minori ovvero BARC 2, 3, 5 (3% vs. 5.6%, p=0.0012) sia maggiori ovvero BARC 3 o 5 (1.2% vs. 2.3%, p=0.046). Lo studio prevedeva una stratificazione per tipo di sindrome coronarica acuta (STEMI vs. NSTEMI) e i risultati restavano consistenti (assenza di eterogeneità dell’effetto di trattamento) non solo in questo sottogruppo, ma anche nei restanti 7 sottogruppi testati (sesso, età, diabete, frazione di eiezione, funzionalità renale, lunghezza totale degli stent impiantati e trattamento multivasale). Come vanno interpretati i risultati del TALOSAMI? E quali sono le implicazioni cliniche? Lo studio dimostra la sua iniziale ipotesi primaria, per la quale è stato condotto e disegnato, ovvero la non-inferiorità di una strategia di de- escalation non guidata (eseguita tout-court senza ausilio di test di funzionalità piastrinica o metabolica) da ticagrelor a clopidogrel a un mese dalla PCI per infarto acuto del miocardio. Tale strategia consente, soprattutto, di ridurre il rischio degli eventi di sanguinamento, inclusi quelli maggiori, senza aumentare il rischio di eventi ischemici. È interessante osservare come la transizione da ticagrelor a clopiodogrel sia stata eseguita dagli sperimentatori senza somministrare la dose di carico di clopidogrel (300 o 600 mg) e questo rende ancor più agevole l’implementazione di questa strategia nella pratica clinica. Va comunque ribadito che la de-escalation non è ancora raccomandata dalla linee-guida, sebbene questo studio abbia sicuramente una notevole rilevanza clinica. Tuttavia, prima di abbracciare una nuova strategia terapeutica, sono certamente auspicabili ulteriori trial randomizzati, condotti in popolazioni non asiatiche e, inoltre, va valutato se è la descalation è realmente implementabile in una popolazione “all-comers”. Il trial ha infatti arruolato circa 50% dei pazienti con STEMI, che tendenzialmente hanno meno malattia coronarica complessa rispetto ai NSTEMI, con un’età media relativamente più giovane (circa 60 anni), e infine solo circa il 25% dei pazienti è stato sottoposto a un trattamento multivasale. Infine, il trial si caratterizza per un elevato impiego di imaging intra-coronarico con IVUS/OCT (circa 25% della popolazione) che potrebbe conferire una “protezione ischemica” a favore della descalation soprattutto nei pazienti con lesioni più complesse (nei quali invece la descalation potrebbe essere più problematica). Al momento la terapia antipiastrinica delle sindromi coronariche acute, che consiste nella DAPT raccomandata per 12 mesi con inibitori potenti del recettore P2Y12 (ticagrelor o prasugrel), non cambia con i risultati del TALOS-AMI. La descalation, tuttavia, già avviene nella quotidiana pratica clinica in una non-trascurabile proporzione di pazienti (circa 10-20%). Sapere che è possibile, dopo 1 mese dalla PCI per infarto miocardico, sospendere ticagrelor e continuare con clopidogrel senza avere il rischio di nuocere al paziente in termini ischemici e dimezzando invece il rischio di provocare un sanguinamento è probabilmente la conclusione finale cui si giunge leggendo e interpretando analiticamente il trial TALOS-AMI.