Un nuovo score diagnostico per la cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina

Inquadramento

Lo scompenso cardiaco (SC) con frazione d’eiezione preservata (HFpEF) è una sindrome clinica che colpisce spesso persone anziane con cardiopatia ipertensiva e ipertrofia cardiaca^[1]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.. La cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina (ATTR-CM) è una patologia infiltrativa caratterizzata da ispessimento delle pareti del ventricolo sinistro e SC, di solito nel contesto di un HFpEF, di cui rappresenta un’eziologia ben identificabile con prevalenza significativa nei pazienti anziani^[2]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726. ^[3]Porcari A, Fontana M, Gillmore JD. Transthyretin cardiac amyloidosis. Cardiovasc Res. 2022.. La scintigrafia total-body con tracciante osseo (PYP) ha un ruolo diagnostico principale: uno score di captazione miocardica del tracciante (“Perugini” grade) ≥2 è indicativo di ATTR-CM, quando i possibili falsi positivi (ossia i pazienti con amiloidosi cardiaca da catene leggere) sono esclusi dalle indagini di primo livello^[4]Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-12.. Al contrario, in pazienti non selezionati la PYP potrebbe rivelarsi uno strumento diagnostico inefficiente e costoso. Uno score diagnostico semplice potrebbe avere un certo grado di utilità nell’individuare i pazienti da sottoporre a work-up diagnostico per ATTR-CM.

Lo studio in esame

Lo scopo di quest’analisi è stato quello di derivare e validare un semplice score diagnostico in grado di predire il rischio di ATTR-CM nei pazienti con HFpEF. Sono stati analizzati retrospettivamente 666 pazienti (N=416 per coorte derivazione, N=250 per coorte validazione) con SC e frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≥40%, riferiti alla Mayo Clinic di Rochester (Minnesosta, USA) per l’esecuzione di una PYP per sospetta ATTR-CM. Le variabili candidate, considerate per lo score sono costituite da parametri clinico-laboratoristici e strumentali standard; sono stati utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per le variabili associate a una diagnosi di ATTR-CM. Lo score è stato sottoposto a validazione interna ed esterna in 2 coorti indipendenti; è stata inoltre stimata la prevalenza di ATTR-CM in 4 trial clinici randomizzati su HFpEF. Il modello finale comprende 6 variabili:

1. età,
2. sesso maschile,
3. diagnosi di ipertensione arteriosa,
4. FEVS <60%,
5. spessore della parete posteriore ventricolare sinistra ≥12 mm
6. ispessimento parietale relativo (RWT) >0.57 (vedi tabella)

L’accuratezza diagnostica dello score (range da -1 a 10) era buona [AUC 0.88; 95% CI, 0.85-0.91); uno score ≥6 (punteggio “high-risk”) aveva una sensibilità del 93% e una specificità del 62% per la diagnosi di ATTR-CM. Nelle 3 coorti di validazione, l’accuratezza diagnostica dello score (AUC ~ 0.84) e del cut-off “high-risk” (sensibilità 83-89% specifi cità 56-72%) era sostanzialmente sovrapponibile. Infine, la stima della prevalenza di ATTR-CM nei grandi trial HFpEF variava dall’11 al 35% per i maschi e dallo 0 al 6% per le femmine.

Take home message

Questa analisi ha dimostrato l’utilità diagnostica di un nuovo score per i pazienti con HFpEF e sospetta ATTR-CM. Lo score comprende parametri clinico strumentaliche fanno parte della valutazione cardiologica di primo livello, facilmente disponibili anche in centri non specializzati. Un punteggio “high-risk” (ATTR-CM score ≥6) potrebbe essere di aiuto nell’identificare i pazienti con HFpEF da sottoporre a work-up diagnostico specifico per ATTR-CM.

Interpretazione dei dati

Un’ipertrofia ventricolare sinistra è presente in circa il 50% dei pazienti con HFpEF^[5]Lam CSP, Roger VL, Rodeheff er RJ, Bursi F, Borlaug BA, Ommen SR, et al. Cardiac Structure and Ventricular–Vascular Function in Persons With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction From … Continua a leggere, ed è un parametro di supporto per la diagnosi di HFpEF secondo le ultime Linee Guida europee^[6]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.. Nell’ATTR-CM, un fenotipo di tipo “ipertrofico” (o meglio pseudo-ipertrofico, da deposizione extracellulare di materiale proteico fibrillare) è il quadro ecocardiografico caratteristico di presentazione. La prevalenza di ATTRCM nei pazienti con HFpEF è variabile^[7]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726., con percentuali che vanno dal 6 al 13% circa nei pazienti con più di 60 anni a seconda della casistica considerata^[8]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726. ^[9]González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, de Haro-Del Moral FJ, Cobo-Marcos M, Robles C, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection … Continua a leggere. Alla luce della recente disponibilità di Tafamidis, prima terapia “diseasemodifying”, una nuova diagnosi di ATTR-CM ha importanti implicazioni terapeutiche. L’ATTR-CM score può rappresentare un nuovo strumento di facile esecuzione per il clinico, di supporto alla valutazione standard di primo livello (ricerca delle “red flags” clinico-laboratoristiche e strumentali)^[10]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.; l’individuazione di un sottogruppo di pazienti con HFpEF, a maggiore probabilità di malattia, permetterebbe un accesso più mirato all’esecuzione di una PYP. Considerata l’elevata prevalenza di malattia di HFpEF negli anziani, l’utilizzo della PYP, come strumento di screening per la diagnosi di ATTR-CM, risulterebbe poco costo-efficace. Fra i parametri inclusi nell’ATTR-CM score, le variabili con un maggior peso sono rappresentate dall’età (da 2 a 4 punti se ≥60 anni), sesso maschile, e RWT >0.57 (2 punti ciascuno), risultati in linea con i dati epidemiologici e clinici della ATTR-CM, soprattutto per la wild-type (mediana di esordio della malattia 70-75 anni, maschi maggiormente affetti, ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro all’ecocardiogramma)^[11]Porcari A, Fontana M, Gillmore JD. Transthyretin cardiac amyloidosis. Cardiovasc Res. 2022.. Rilevanti per la determinazione dello score sono anche una storia di ipertensione arteriosa (-1 punto) e FEVS <60% (+1 punto), che riflettono una maggiore prevalenza di ipertensione arteriosa e una funzione contrattile ventricolare sinistra tendenzialmente migliore nei pazienti HFpEF rispetto a ATTR-CM in alcune casistiche^[12]AbouEzzeddine OF, Davies DR, Scott CG, Fayyaz AU, Askew JW, McKie PM, et al. Prevalence of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA Cardiol. … Continua a leggere. Fra i limiti dello studio vi sono l’elevata prevalenza di malattia nella coorte di derivazione (circa 45%) che riflette l’inclusione di pazienti con sospetto elevato di ATTR-CM riferiti per l’esecuzione di una PYP e potrebbe limitare la performance di questo score in altri setting. Tuttavia, la validazione esterna di questo score in una coorte di HFpEF da studio di comunità con bassa prevalenza di malattia (6%) ha mostrato performance diagnostiche sovrapponibili (AUC 0.88 versus 0.84). Inoltre, per diverse cause (dati mancanti, parametri non valutabili a causa di altri fattori), alcune variabili ECG (pattern pseudo-infartuale, bassi voltaggi QRS, blocchi atrio-ventricolari) e laboratoristiche (peptidi natriuretici, troponine ad alta sensibilità) notoriamente associate a ATTR-CM e “red flags” di malattia^[13]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726. non sono state considerate come variabili candidate per l’analisi multivariata. Infine, considerata la limitata eterogeneità etnica della coorte di derivazione (bianchi americani >90%), sono necessari ulteriori studi di validazione in coorti più grandi con maggiore diversità etnica.