Fenotipi eziologici dell’insufficienza tricuspidalica: significato prognostico.

Inquadramento

La presenza di insufficienza tricuspidalica (I.T.) severa si accompagna a un rischio elevato di mortalità a breve-medio termine. Tuttavia, la patogenesi di questa valvulopatia non è univoca in quanto si distinguono una forma primaria, una secondaria a patologia del cuore sinistro e una correlata alla presenza di elettrodi in ventricolo destro^[1]Tornos Mas P, Rodríguez-Palomares JF, Antunes MJ. Secondary tricuspid valve regurgitation: a forgotten entity. Heart 2015;101:1840–1848. https://doi.org/10.1136/heartjnl- 2014-307252.^[2]Höke U, Auger D, Thijssen J, et al. Significant lead induced tricuspid regurgitation is associated with poor prognosis at long-term follow-up. Heart 2014;100:960–968. … Continua a leggere. Non ci sono molti dati in letteratura sull’evoluzione e sul significato prognostico di queste differenti forme cliniche.

Lo studio in esame

La casistica si compone di 2.379 pazienti (mediana età 70 anni, 61% donne, 55% con segni di scompenso, 5% con esiti di chirurgia cardiaca) con evidenza a un ecocardiogramma di I.T. severa di primo riscontro, osservati tra il gennaio 2007 e il dicembre 2018 presso il Duke University Medical Center (I.T. primaria, n=179; I.T. da presenza di elettrodi, n=660 e I.T. secondaria, n=1.540). A 5 anni, la mortalità è apparsa globalmente elevata (69%), ma non significativamente diversa nei tre gruppi eziologici considerati, una volta aggiustata per la differente distribuzione delle covariate. Solo l’endpoint combinato morte e ospedalizzazione per scompenso è risultato più elevato nei pazienti con I.T. da presenza di elettrodi rispetto a I.T. primaria (HR 1.41 (95% CI 1.04-1.92). Utilizzando un procedimento statistico (classification and regression tree analysis) che permette di identificare i migliori predittori di mortalità e sviluppare un modello di stratificazione del rischio, sono stati identificati quattro fenotipi (vedi Tabella) con differenti outcome. Tra i più importanti parametri che hanno determinato la costruzione di questi “phenoclusters”, si segnala la presenza di disfunzione ventricolare destra (presente nel cluster 1 che aveva la prognosi peggiore) e una ridotta concentrazione ematica di albumina che si correlava a un rischio clinico molto elevato.

Take home message

Lo studio conferma la prognosi sfavorevole dei pazienti con I.T. severa (mortalità 69% a 5 anni). La categorizzazione dei pazienti in base alla eziologia della I.T. non ha permesso di individuare gruppi a prognosi differente. Un modello statistico di analisi a tipo “albero della sopravvivenza” ha invece individuato fenotipi a differente outcome.

Interpretazione dei dati

L’elevato tasso di mortalità rilevato a 5 anni in questa casistica, mal si concilia con una percentuale molto bassa di pazienti avviati al trattamento chirurgico della valvulopatia (4% a 5 anni). I risultati di questo tipo di chirurgia sono in realtà piuttosto deludenti, pur con un’ampia variabilità negli Stati Uniti da centro a centro. I recenti promettenti dati riportati sul trattamento percutaneo della I.T. severa sembrano permettere un’opzione terapeutica invasiva a minor rischio rispetto alla chirurgia e più efficace rispetto alla sola terapia medica^[3]Sorajja P, Whisenant B, Hamid N, et al. Transcatheter Repair for Patients with Tricuspid Regurgitation; TRILUMINATEPivotal Investigators. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1833-1842. … Continua a leggere. Gli Autori sottolineano come i dati della loro analisi permettano di individuare fenotipi di pazienti con I.T. che, indipendentemente dall’eziologia della valvulopatia, ne condizionano la prognosi. Il riconoscimento di caratteristiche correlate all’outcome può permettere l’arruolamento di pazienti selezionati in trial dedicati al trattamento di tale patologia. In tal senso, la presenza di disfunzione ventricolare destra, una ridotta sintesi di albumina, una alterata funzione renale sono parametri chiave nel determinare la prognosi e possono essere utilizzati come criteri di “enrichment” per il reclutamento di una popolazione ad alto rischio, mentre altri parametri, come la storia di scompenso di cuore non lo sono. L’analisi statistica utilizzata, contrariamente ai modelli tradizionali di regressione logistica, non valuta il rischio associato alla presenza di una singola variabile, ma stabilisce un rischio complessivo considerando una serie di variabili analizzate in modo gerarchico, utlizzando ad ogni livello una decisione di tipo binario, molto simile a quello che è il processo di ragionamento clinico del medico^[4]Banerjee M, Reynolds E, Andersson HB, Nallamothu BK. Tree-based analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2019; 12:e004879. https://doi.org/10.1161/circoutcomes. 118.004879.

Editoriale: La categorizzazione dei pazienti con insufficienza tricuspidale in fenocluster generati da algoritmi automatici.

A cura di: Giovanni La Canna, diagnostica Ecocardiografica Applicata, IRCCS Humanitas Clinical and Research Hospital,Rozzano (Milano)

L’insufficienza tricuspidale (IT) ha storicamente ricevuto una scarsa attenzione rispetto a quella dedicata alle malattie valvolari del distretto sinistro del cuore, tanto da meritare l’appellativo di valvola dimenticata. La dominanza culturale del modello fisiopatologico di lesione reversibile dopo correzione della patologia del cuore sinistro, ha contribuito per molti anni alla “emarginazione clinica e terapeutica” della IT. Inoltre, la scarsa conoscenza della eziopatogenesi, della storia naturale e dell’impatto prognostico ha ulteriormente contribuito ad attenuare l’interesse verso la IT come target terapeutico. Nella pratica clinica, il decorso paucisintomatico o subdolo e l’assenza, nonostante l’entità severa del rigurgito valvolare, di reperti eclatanti all’ascoltazione cardiaca, contribuiscono in maniera rilevante alla sotto-rilevazione e al riconoscimento spesso tardivo nel contesto di scompenso cardiaco avanzato della IT. L’avvento dell’ecocardiografia, consentendo di stimare in maniera non-invasiva e in fase pre-clinica la severità del rigurgito valvolare, ha aperto nuove prospettive di conoscenza sul peso epidemiologico e l’impatto clinicoprognostico indipendente della IT. Ne deriva che la IT è uscita dalla dimensione di valvola dimenticata diventando valvola da non dimenticare nel percorso clinico-terapeutico delle cardiopatie. La recente disponibilità di tecniche di trattamento percutaneo, potenzialmente applicabili in alternativa alla chirurgia convenzionale e in pazienti a rischio operatorio alto o proibitivo, ha ulteriormente stimolato l’interesse conoscitivo e aperto nuove sfide per la gestione clinico-terapeutica della IT. Sono emersi profili clinici differenziabili in base alla ezio-patogenesi, all’impatto emodinamico, alla sindrome congestizia e al contesto di copatologia cardiaca o comorbilità della IT. Ne consegue la necessità di un approccio clinico contestualizzato per una mirata selezione del tempo ottimale e della modalità appropriata di trattamento.
Fenotipo patogenetico della IT.
L’analisi ecocardiografica dell’anatomia funzionale dell’apparato valvolare permette di identificare il meccanismo patogenetico della IT. Vengono distinte forme organiche primarie, forme funzionali secondarie a rimodellamento ventricolare destro (fenotipo ventricolare), secondarie a rimodellamento atriale destro generalmente nel contesto di fibrillazione atriale (fenotipo atriale funzionale) o da interferenza di catetere intracavitario. L’analisi dell’apposizione dei lembi, in assenza di anomalie strutturali, permette di differenziare attraverso l’area di tethering sotto-anulare il fenotipo ventricolare, in cui la IT è epifenomeno della malattia ventricolare destra, dal fenotipo atriale che può determinare nelle fasi evolutive, come conseguenza del sovraccarico volumetrico, il coinvolgimento funzionale del ventricolo destro^[5]Galloo X, Dietz MF, Fortuni F, et al. Prognostic implications of atrial vs. ventricular functional tricuspid regurgitation. European Heart Journal 2023; 44:1910–1923.. L’identificazione del fenotipo ventricolare può caratterizzare, pertanto, un profilo prognostico sfavorevole rispetto a quello del fenotipo atriale o delle forme primarie.
Dal fenotipo patogenetico alla stadiazione funzionale della IT.
La cavità ventricolare destra è di fatto una camera di elevata capacitanza. Essa esercita una predominante funzione di condotto al fine di favorire il ritorno venoso polmonare con un basso regime di pressione come conseguenza dell’azione di aspirazione esercitata dalla funzione atriale sinistra. In un contesto di fisiologia a bassa pressione, il ventricolo destro sviluppa una marginale azione propulsiva coadiuvata per circa il 40% dalla funzione ventricolare sinistra. In considerazione della importante funzione di capacitanza, il ventricolo destro può di fatto tollerare a lungo importanti volumi di IT, potendo sviluppare segni di disfunzione solo in fasi avanzate, in presenza di aumentato post-carico (ipertensione polmonare) o di concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Ne deriva che il profilo clinico-prognostico è condizionato, a parità di entità di rigurgito, dalla disfunzione ventricolare destra (condizione pre-esistente e determinante patogenetica della IT nel fenotipo ventricolare o espressione di successivo maladattamento emodinamico per intolleranza del sovraccarico di volume del fenotipo atriale o delle forme organiche o catetere-indotte), favorita dal contesto cardiaco specifico di ipertensione polmonare o di concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Possiamo pertanto considerare differenti fenotipi funzionali di IT in base all’entità progressiva di rimodellamento e di disfunzione ventricolare destra (primaria o conseguenza del sovraccarico di volume) fino al grado estremo di evoluzione verso forme pseudo-costrittive determinate dall’effetto compressivo sul ventricolo sinistro^[6]Anand V, Scott CG, Hyun MC, et al. The 5 Phenotypes of Tricuspid Regurgitation Insight From Cluster Analysis of Clinical and Echocardiographic Variables. J Am Coll Cardiol Intv 2023;16:156–165.. La valutazione dello stadio di compromissione ventricolare destra è cruciale per una appropriata correzione della IT e per definire il rischio operatorio o il punto di non ritorno nei contesti di rimodellamento cardiaco avanzato.
La categorizzazione del rischio della IT.
La valutazione dell’impatto emodinamico della IT sulla funzione cardiaca e la correlata stadiazione funzionale, possono essere utili nella gestione clinico-terapeutica ma non sono sufficienti a definire l’eterogenicità del rischio dei pazienti con IT. Il sovraccarico di volume del distretto atrio-cavale e il correlato coinvolgimento funzionale del distretto epatorenale rappresentano fattori determinanti del profilo prognostico della IT in aggiunta al sovraccarico ventricolare destro. Sono stati pertanto elaborati modelli di stratificazione del rischio della IT basati sull’impiego di variabili che tengono conto del contesto clinico-emodinamico e del peso della congestione venosa sistemica. Uno dei più validati modelli (TRI-SCORE)^[7] Dreyfus J, Audureau E, Bohbot Y, et al.TRI-SCORE: a new risk score for in-hospital mortality prediction after isolated tricuspid valve surgery. European Heart Journal 2022; 43:654–662. categorizza tre classi di rischio in base a variabili cliniche (età >70 anni, classe NYHA III-IV, segni clinici di scompenso cardiaco destro, dipendenza da furosemide >125 mg/die), indici ecocardiografici (frazione d’eiezione ventricolare sinistra <60%, segni di moderata o severa disfunzione ventricolare destra), indici laboratoristici di congestione epato-renale (incremento della bilirubina, filtrato glomerulare <30 ml/L/m2). Le tre classi codificano un gradiente di rischio crescente in termini prognostici (mortalità e ospedalizzazione), di rispettivo rischio operatorio e di appropriatezza di intervento chirurgico. Inoltre, il modello TRI-SCORE si è dimostrato valido nell’identificare un beneficio clinico-prognostico nella prima classe e nel dimostrare alcun impatto di procedure anche efficaci nella 3° classe di rischio^[8]Dreyfus J, Galloo X, Taramasso M, et al. TRI-SCORE and benefit of intervention in patients with severe tricuspid regurgitation. Eur Heart J 2023; 00, 1–12https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad585..
Categorizzazione di cluster di rischio mediante modelli automatici.
Di recente, sono stati proposti algoritmi generati dall’inclusione di molteplici variabili con l’intento di generare in maniera automatica (“machine-learning”) aggregazioni di pazienti in categorie di rischio (cluster) per superare i limiti dell’approccio clinico convenzionale. Una importante esperienza di creazione di fenocluster nel definire il profilo prognostico dei pazienti con IT severa è recentemente stata pubblicata da Rao VN et al.^[9] Rao VN, Giczewska A, Chiswell K, et al. Long-term outcomes of phenoclusters in severe tricuspid regurgitation. Eur Heart J 2023; 44:1910–1923.. È stata analizzata in maniera retrospettiva un’ampia popolazione (123.954 pazienti) con la selezione di 2.379 (2.0%) arruolati successivamente al riscontro mediante ecocardiografia di IT severa di nuova insorgenza con disponibilità di follow-up adeguato presso la Duke University dal 2007 al 2020. L’eziologia della IT è stata determinata secondo un approccio di categorizzazione gerarchica in base rispettivamente alla presenza di catetere intracavitario^[10]Galloo X, Dietz MF, Fortuni F, et al. Prognostic implications of atrial vs. ventricular functional tricuspid regurgitation. European Heart Journal 2023; 44:1910–1923., alterazioni valvolari primarie^[11]Anand V, Scott CG, Hyun MC, et al. The 5 Phenotypes of Tricuspid Regurgitation Insight From Cluster Analysis of Clinical and Echocardiographic Variables. J Am Coll Cardiol Intv 2023;16:156–165. o eziologia secondaria^[12]Dreyfus J, Audureau E, Bohbot Y, et al.TRI-SCORE: a new risk score for in-hospital mortality prediction after isolated tricuspid valve surgery. European Heart Journal 2022; 43:654–662.. Le variabili demografiche (età, sesso, razza/etnicità), storia clinica, indici ematochimici, terapia medica, indici ecocardiografici, sono stati acquisiti e analizzati. Sono stati considerati come eventi la mortalità isolata o combinata con l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca entro 5 anni dall’esecuzione dell’esame ecocardiografico indice. Dall’analisi dei dati, l’identificazione del fenotipo eziopatogenetico non ha categorizzato classi di rischio in termini di mortalità o mortalità combinata a ospedalizzazione. Viceversa, il processo dei dati ha permesso di creare aggregati di variabili in grado di definire categorie di rischio di eventi (fenocluster). Sono state identificate differenti classi per la predizione di mortalità o la combinazione di mortalità o ospedalizzazione (cluster 1-4). Il profilo di rischio più sfavorevole per la predizione di eventi combinati è definito dall’aggregazione di variabili nel Cluster 1 (età inferiore, insufficienza cardiaca clinicamente manifesta, disfunzione ventricolare sinistra e destra, insufficienza mitralica severa, ipertensione polmonare, insufficienza renale, disfunzione epatica), Cluster 2 (età più elevata, insufficienza tricuspidale secondaria, insufficienza renale). La prognosi appare più favorevole nei Cluster 3 (sesso femminile, insufficienza mitralica severa, insufficienza cardiaca, precedente intervento di chirurgia cardiaca, normale funzione renale) e Cluster 4 (pazienti più anziani, donne, razza bianca, insufficienza tricuspidale secondaria, assenza di insufficienza cardiaca, funzione renale normale). Lo studio è interessante anche se limitato dalla sua natura retrospettiva e dal prolungato periodo di arruolamento. Il modello proposto può rappresentare uno stimolo all’impiego di aggregazione di variabili multiple al fine di costruire in maniera riproducibile differenti cluster di rischio e di valutare gli effetti delle strategie terapeutiche applicate nel contesto della eterogeneità della popolazione affetta da IT. Un aspetto intrigante dello studio è correlato alla assenza di peso prognostico del fenotipo della IT, probabilmente riconducibile alla mancata distinzione del fenotipo ventricolare da quello atriale della IT secondaria con conseguente compensazione delle rispettive componenti di rischio. Un altro potenziale limite è rappresentato dalle molteplici variabili considerate per la creazione dei cluster, delle quali alcune possono essere di scarsa plausibilità o rilevanza clinicopatologica. Emerge dallo studio che l’età rappresenta un fattore predittivo di eventi anche se non viene proposta una specifica soglia discriminante. È difficile definire dai dati dello studio, se l’età avanzata, gestita come variabile protettiva di eventi, sia associata a un minor tasso di ospedalizzazione come conseguenza di potenziale nichilismo o riluttanza per misure terapeutiche avanzate. Per quanto fornisca il rilevante messaggio sull’importanza dei fattori extravalvolari (funzione sistolica biventricolare, ipertensione polmonare) ed extracardiaci (danno epato-renale) i dati dello studio, in quanto inclusivi di concomitante insufficienza mitralica di severa entità, sono poco fruibili nella pratica clinica per la gestione della IT isolata.
Conclusioni
La gestione clinico-terapeutica della IT è condizionata dalla eterogeneità eziopatogenetica, dall’impatto emodinamico, dal danno d’organo epato-renale da congestione venosa sistemica, dalla comorbilità e dall’assenza di criteri robusti per definire il punto di non ritorno clinico-funzionale e omettere procedure di correzione chirurgica o percutanea del rigurgito valvolare. Sono stati identificati fenotipi e classi di rischio che supportano un trattamento precoce per evitare interventi eccessivamente tardivi o di futile impatto nella storia clinica della IT. L’impiego di algoritmi automatici può aiutare a categorizzare cluster di rischio per guidare una appropriata gestione clinico-terapeutica e comparare i risultati del trattamento in sottogruppi pre-definibili. Tuttavia, la creazione degli algoritmi non può prescindere al momento attuale dal giudizio clinico sulla plausibilità fisiopatologica e il peso delle variabili utilizzate nella costruzione dei fenocluster, nonché sugli aspetti di natura etica che soltanto un approccio personalizzato al singolo paziente può garantire.