Valutazione del rischio emorragico in pazienti in terapia con DOAC: il DOAC score.

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Gli score di rischio emorragico nei pazienti in terapia con anticoagulanti orali diretti (DOAC) per fibrillazione atriale, come l’HAS-BLED^[1]Piccini JP, Singer DE. Putting risk prediction in atrial fibrillation into perspective. Eur Heart J. 2012;33:1431–1433. doi:10.1093/eurheartj/ehs031., hanno una accuratezza limitata poichè sono stati proposti per pazienti in terapia con antagonisti della vitamina K, in coorti di pazienti con basso rischio di bleeding. Si ha perciò l’esigenza clinica di poter disporre di uno score che possa applicarsi a pazienti che sono in terapia con DOAC.

Lo studio in esame

È stato sviluppato un nuovo score di bleeding da un’analisi secondaria dello studio RELY^[2]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139–1151. … Continua a leggere(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) in 5.684 pazienti che in quello studio assumevano dabigatran 150 mg e rifinito in 12.296 pazienti “real world” che assumevano dabigatran (n= 2.435), edoxaban (n= 339), rivaroxaban (n=4.847) e apixaban (n= 3.567) inclusi nel registro GARFIELD AF (Global Anticoagulant Registry in the Field- Atrial Fibrillation)^[3]Kakkar AK, Mueller I, Bassand J-P, et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart … Continua a leggere. Lo score è stato individuato sulla base di variabili derivate da una analisi multivariata (Cox proportional hazards model). Le analisi sono state effettuate considerando come evento il bleeding maggiore (secondo definizione dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis) a 1 anno di follow-up. Nella casistica RELY (coorte di derivazione), tale evento si è verificato nel 6.8% dei pazienti, con una prevalenza di eventi in anziani, diabetici, nefropatici e pazienti in terapia antipiastrinica. Nel registro GARFIELD AF (seconda coorte di derivazione) un bleeding maggiore si è verificato nell’1.1% dei pazienti. Il modello finale, costruito su 10 variabili (vedi Tabella 1), ha permesso di costruire uno score sulla base dei coefficienti del modello. Tale score ha mostrato a 1 anno una moderata discriminazione nel RELY (C statistic, 0.72 [95% CI, .71–0.74]) superiore a quella di HAS-BLED (C statistic, 0.60 [95% CI, 0.58–0.62] P<0.001) e nel registro GARFIELD AF (C statistic, 0.69 [95% CI, 0.65–0.73]).

Lo score ha permesso di individuare gruppi a differente rischio di bleeding maggiore:

• rischio molto basso (<1.00% per anno, punteggio 0-3);
• rischio basso (1.00%–1.99% per anno, punteggio 4-5);
• rischio moderato (2.00%–4.99% per anno punteggio = 6-7), rischio alto (5.00%–9.99% bleeding maggiore per anno, punteggio 8-9), rischio molto alto (>10.00% per anno, punteggio =10).

La tabella 2 mostra il rischio di bleeding maggiore e di bleeding minaccioso a 1 e 2 anni a seconda del punteggio ottenuto nei pazienti analizzati dello studio RELY: la validazione esterna dello score è stata effettuata in 25.586 pazienti del COMBINE-AF (A Collaboration Between Multiple Institutions to Better Investigate Non- Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Use in Atrial Fibrillation^[4]Carnicelli AP, Hong H, Giugliano RP, et al. COMBINE AF Investigators. Individual patient data from the pivotal randomized controlled trials of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients … Continua a leggere un database che include i dati dei 4 studi che hanno confrontato DOAC con warfarin (ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI e RELY) e AVERROÈ che ha confrontato apixaban con ASA, escludendo dall’analisi i pazienti RELY). In COMBINE-AF il DOAC score ha mostrato una superiore capacità predittiva rispetto a HAS-BLED per bleeding maggiore a 1 anno (C statistic, 0.67 [95% CI, 0.64–0.69]) versus 0.63 [95% CI 0.61–0.65]; P<0.001). Anche nella seconda coorte di validazione (RAMQ, un registro canadese di 11. 945 pazienti, di cui il 41% in terapia con rivaroxaban e il 59% in terapia con apixaban)(5) lo score DOAC si è mostrato superiore rispetto a HASBLED (C statistic, 0.65 [95% CI, 0.61–0.68] versus 0.58 [95% CI, 0.55–0.62]; P<0.001).

Take home message

Nei pazienti in fibrillazione atriale potenzialmente eleggibili a una terapia con DOAC, il DOAC score può permettere di stratificare i pazienti sulla base del rischio emorragico atteso.

Interpretazione dei dati

Lo score proposto da questo studio colma un gap conoscitivo in quanto non era ancora disponibile, a oltre 10 anni di introduzione dei DOAC nella pratica clinica, uno score di bleeding per i pazienti che assumessero DOAC. Infatti l’HAS-BLED è stato derivato dall’analisi di pazienti in terapia con warfarin e la sua applicazione ai pazienti in terapia con DOAC risulta problematica: esso si basa su 9 variabili cui viene attribuito lo stesso punteggio: ipertensione incontrollata, nefropatia avanzata, epatopatia, pregresso stroke, storia di bleeding, età >65 anni, INR labile, uso di ASA o FANS, eccesso di alcool. Lo score varia tra 0 e 9 e score of ≥3 indicano un alto rischio emorragico. Lo score proposto per pazienti DOAC considera per lo più le stesse variabili (sono aggiunte diabete e peso ridotto, mentre ovviamente non viene considerata la labilità di INR), ma è più complesso da calcolare in quanto alcune variabili hanno un peso maggiore di altre (i.e. età avanzata, tipologia di terapia antiaggregante, stadio avanzato di nefropatia). Questa complessità riflette il differente rischio di bleeding che le gradazioni di alcune variabili comportano rispetto ad altri fattori di minor rilievo nel verificarsi di una complianza emorragica; si pensi, ad esempio, al maggior rischio correlato all’avanzare dell’età e al progredire dell’insufficienza renale, gradazioni che invece non sono considerate nell’HASBLED. L’HAS-BLED infine non considera tra le variabili di rischio emorragico il basso peso, un fattore che sappiamo essere invece di notevole importanza clinica. Non sorprende perciò che il DOAC score abbia mostrato, sia nelle coorti di derivazione che in quelle di validazione, una capacità predittiva di eventi emorragici superiore rispetto all’HASBLED. Come osservano Ezekowitz e Kamareddine nell’editoriale di accompagnamento^[5]Ezekowitz MD, Kamareddine M. Filling an Important Knowledge Gap: The DOAC Score. Circulation. 2023;148 :947-949. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066316. i DOAC che utilizziamo abitualmente hanno clearance renali che variano tra il 25% e 80%: una accurata quantizzazione del rischio di bleeding, soprattutto nei pazienti con nefropatia avanzata, può permettere una scelta più oculata del farmaco anticoagulante da utilizzare, così come può permettere di selezionare i pazienti da indirizzare verso provvedimenti non farmacologici, quali la chiusura dell’auricola.