Lo studio ULTIMATE-DAPT: ultima chiamata per la DAPT di 12 mesi nella sindrome coronarica acuta?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Le Linee Guida raccomandano una strategia di doppia antiaggregazione (DAPT) di 12 mesi nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) associando ad ASA un inibitore del recettore P2Y12, preferibilmente ticagrelor o prasugrel^[1]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-3826. doi:10.1093/eurheartj/ehad191.. Tuttavia, alcuni studi hanno mostrato come la riduzione temporale della DAPT, seguita da monoterapia con inibitore del recettore P2Y12, sia in grado di ridurre i sanguinamenti senza aumentare gli eventi ischemici. Una recente meta-analisi^[2]Kuno T, Watanabe A, Shoji S, et al. Short-term DAPT and DAPT de-escalation strategies for patients with acute coronary syndromes: a systematic review and network meta-analysis. Circ Cardiovasc … Continua a leggere ha persino evidenziato come tale strategia di “short DAPT” (≤6 mesi dopo impianto di stenting) si associ significativamente anche a una riduzione di mortalità per ogni causa. Però, la maggior parte degli studi inclusi in quell’analisi erano in aperto e non controllati con placebo.

Lo studio in esame

Lo studio, condotto in 58 centri cinesi, pakistani, inglesi e italiani (1 centro, 21 pazienti randomizzati) ha arruolato 3.400 pazienti (88% cinesi) con ACS (età media 62 anni, 28% STEMI, 32% NSTEMI, 40% angina instabile) trattati con stent medicati (DES) coronarici (con procedura guidata da angiografia o IVUS secondo protocollo randomizzato) e privi di eventi nel primo mese in DAPT (ASA 100 mg + ticagrelor 90 mg x 2/die). Sono stati esclusi pazienti operati di bypass aortocoronarico, stroke nei 3 mesi precedenti, necessità di terapia anticoagulante, piastrine <100.000/mm3. Essi sono stati randomizzati a DAPT di 12 mesi (ASA + ticagrelor 90 mg x 2/die in 1.700 pazienti, gruppo DAPT) oppure al solo ticagrelor (90 mg x 2/die in 1.700 pazienti, gruppo MONOTIC), stratificando per tipo di ACS, diabete, centro, tipo di guida (IVUS, angiografia) utilizzata allo stenting. L’endpoint primario di non-inferiorità riguardava i MACCE (composito di morte cardiaca, infarto miocardico, stroke ischemico, trombosi definita di stent o rivascolarizzazione su base clinica). L’ipotesi prevedeva un’incidenza del 6.2% di eventi a 1 anno nel gruppo DAPT e un margine di non-inferiorità di 2.5%. L’endpoint primario di superiorità (riduzione di BARC bleeding 2, 3, o 5 del 50% nel gruppo MONOTIC rispetto a DAPT, ipotizzando un’incidenza del 3% in questo secondo gruppo) poteva essere testato solo se era soddisfatto il criterio di noninferiorità riguardante i MACCE. A 1 anno di follow-up, i MACCE si sono verificati nel 3.6% del gruppo DAPT e nel 3.7% del gruppo MONOTIC (absolute difference –0.1% [95% CI –1.4% to 1.2%]; hazard ratio [HR] 0.98 [95% CI 0.69 to 1.39], soddisfacendo il criterio di non-inferiorità, mentre i bleeding sono stati osservati nel 4·6% del gruppo DAPT e nel 2.1% del gruppo MONOTIC (HR 0.45 [95% CI 0.30 to 0.66]; p<0.0001). I risultati relativi alle singoli componenti dell’endpoint sono espressi nella Tabella.

Take home message

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, trattata con PCI e DES, asintomatici dopo 1 mese di DAPT, il trattamento con solo ticagrelor per i successivi undici mesi ha ridotto significativamente il bleeding, incluso quello maggiore, rispetto a una DAPT di 11 mesi di ASA e ticagrelor, senza aumentare i MACCE. Questi dati confermano che nella maggior parte dei pazienti ACS, l’ASA possa essere sospesa dopo il primo mese di trattamento.

Interpretazione dei dati

I risultati dello studio ULTIMATE-DAPT confermano precedenti evidenze, per lo più ottenute in casistiche eterogenee di pazienti, prevalentemente stabili, che hanno mostrato la maggiore sicurezza, senza perdita di efficacia, di strategie di terapia antipiastrinica che prevedono una durata limitata della DAPT, seguita da una monoterapia con inibitori del recettore P2Y12. Queste evidenze appaiono contrastanti con le raccomandazioni delle Linee Guida^[3]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-3826. doi:10.1093/eurheartj/ehad191 che, tuttora, insistono nell’indicare che una DAPT di 12 mesi debba rappresentare la “standard care” nei pazienti ACS. Bisogna sottolineare che lo studio ULTIMATE-DAPT è stato condotto solo in pazienti ACS, al contrario di precedenti trial, come lo studio TWILIGHT^[4]Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI.N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2032-2042. doi:10.1056/NEJMoa1908419. che aveva testato la stessa strategia antipiastrinica (anche se la monoterapia con ticagrelor era stata iniziata dopo tre mesi di DAPT), ma in una casistica mista, escludendo peraltro i pazienti STEMI. Inoltre, rispetto a studi condotti in soli pazienti ACS, come lo studio TICO^[5]Kim BK, Hong SJ, Cho YH, et al. Effect of ticagrelor monotherapy vs ticagrelor with aspirin on major bleeding and cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes: the TICO randomized … Continua a leggere e il più recente T.PASS^[6]Hong SJ, Lee SJ, Suh Y, et al. Stopping aspirin within 1 month after stenting for ticagrelor monotherapy in acute coronary syndromes: the T-PASS randomized noninferiority trial. Circulation … Continua a leggere, la metodologia utilizzata appare più rigorosa, in quanto in ULTIMATE-DAPT, ticagrelor è stato testato contro il placebo e il confronto tra le strategie ha quindi rispettato il doppio cieco. La strategia antipiastrinica proposta può quindi scalzare la logora DAPT di 12 mesi e divenire la “default strategy” nei pazienti ACS? L’evidenza accumulata spinge a ritenere che la “short DAPT” possa essere tranquillamente eseguita nella maggioranza di questi pazienti; la grande maneggevolezza dei DES attualmente usati, la maggiore esperienza degli operatori rispetto a oltre 20 anni fa, quando la DAPT di 12 mesi venne inizialmente proposta, il minor numero di eventi trombotici osservati nelle casistiche più recenti rispetto a quelle passate, rendono sempre più necessario un cambiamento di paradigma. Un elemento frenante può essere rappresentato dalla incertezza su quale inibitore di P2Y12 utilizzare: è clopidogrel affidabile quanto ticagrelor? L’ASA in monoterapia è veramente inferiore rispetto agli inibitori di P2Y12? Le domande esigono risposte che possono venire solo da trial diretti di confronto, anche su follow-up prolungati con studi di farmaco-economia, per chiarire al clinico quale sia l’orizzonte temporale di queste terapie e quale sia il rapporto tra costo e beneficio. Un altro quesito irrisolto riguarda i pazienti ad alto rischio ischemico, quelli con infarti pregressi, FE depressa, coronaropatie diffuse e necessità di PCI indaginose e complesse. Necessitano di mantenere una DAPT di 12 mesi? Si ha l’impressione che l’attenzione sia attualmente troppo sbilanciata verso il rischio emorragico e che venga attribuita troppa importanza a eventi di tipo BARC 2 che non si associano a un rischio di mortalità aumentato. Devono essere effettuati studi di confronto tra strategie di DAPT di durata differente in pazienti selezionati in base alla presenza di un alto rischio di eventi ischemici.