Antagonisti recettoriali per i mineralcorticoidi: efficacia nello scompenso cardiaco

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Spironolattone ed eplerenone, antagonisti recettoriali steroidei per i mineralcorticoidi (MRA) hanno significativamente ridotto un endpoint composito di morte e ospedalizzazione nei pazienti con scompenso cardiaco e FE ridotta nei due rispettivi trial clinici RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)^[1]Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709–17. ed EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure)^[2]Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.. Tuttavia, l’efficacia di questi farmaci nello scompenso e FE moderatamente ridotta o preservata è discutibile. Lo spironolattone è risultato non efficace in questa tipologia di pazienti nello studio TOPCAT(3). Al contrario, il finerenone, un MRA non steroideo, ha significativamente ridotto un composito di morte cardiovascolare e aggravamento di scompenso nei pazienti con scompenso e FE ≥40% nello studio FINEARTS-HF^[3]Solomon D, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2024; published online Sept 1. … Continua a leggere.

Lo studio in esame

La meta-analisi “patient-level” comprende 13.846 pazienti inclusi nei 4 trial sopra riportati. L’età media era 69 anni e il 60% erano maschi. La FE media era 46%. Era presente una classe NYHA III-IV nel 34% dei pazienti e una GFR <60 ml/min nel 45% dei casi; il valore mediano di NTproBNP era 1.013 pg/ml (misurato solo in TOPCAT e FINEARTS-HF). Considerando globalmente i 4 trial, l’endpoint primario composito (morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso) è stato ridotto dai MRA (Hazard Ratio 0·77 [95% CI 0.72–0.83]) con una maggiore evidenza e con interazione statistica significativa (p for interaction = 0.0012) per i trial (RALES e EMPHASIS-HF) che hanno arruolato pazienti a FE ridotta (HFrEF) nei confronti dei trial (TOPCAT e FINEARTS-HF) che hanno arruolato pazienti a FE moderatamente ridotta o conservata (HFmrEF/HFpEF). La morte cardiovascolare, come quella per ogni causa, è risultata ridotta nei trial che hanno arruolato pazienti con HFrEF, ma non in quelli con HFmrEF/HFpEF, mentre l’ospedalizzazione per scompenso è stata ridotta dagli MRA in entrambe le categorie di pazienti (vedi Tabella). Con MRA è aumentato il rischio di iperkaliemia (>5.5 mmol/L: 15% versus 7%, OR 2.27 [95% CI 2.02–2.56]), con valori elevati (>6.0 mmol/L) osservati nel 2.9% (versus 1.4% con placebo) senza differenze tra i vari MRA. Tuttavia il rischio di ipopotassiemia (<3.5 mmol/L) era minore con i MRA (7% vs 14%). L’ipotensione (PA sistolica <90 mmHg) era simile nei due gruppi (MRA e placebo) nei pazienti con HFrEF, mentre era più frequentemente osservata nei pazienti HFmrEF/ HFpEF trattati con i MRA.

Take home message

Nei pazienti con HFrEF, i MRA steroidei riducono il rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per scompenso, mentre i MRA non steroidei riducono questo rischio nei pazienti con HFmrEF o HFpEF.

Interpretazione dei dati

Lo studio dimostra che gli MRA riducono l’endpoint composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso sia nei pazienti con HFrEF che in quelli con HFmEF/HFpEF, benchè il risultato sia più marcato per la prima categoria di pazienti che per la seconda. Questa differenza di intensità di efficacia dei MRA dipende da un effetto sulla mortalità cardiovascolare (e per ogni causa) presente solo nei pazienti HFrEF. Tuttavia, va osservato che gli eventi per mortalità cardiovascolare erano percentualmente più elevati nei pazienti HFrEF che in quelli con HFmEF/HFpEF (20% vs 9%) nei quali, inoltre, le morti cardiovascolari erano il 54% dei decessi globali (versus 83% nei pazienti HFrEF). La minore incidenza di mortalità globale e il maggior peso della mortalità noncardiovascolare nei pazienti HFmEF/HFpEF può rendere conto del mancato effetto dei MRA sull’endpoint mortalità, a differenza dell’effetto osservato nei pazienti con HFrEF. Del resto, è stata anche osservata un’assenza di effetto sulla mortalità cardiovascolare nel trial DELIVER che ha studiato gli effetti di dapaglifozin versus placebo nei pazienti con HFpEF^[4]Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in heartm failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022; 387:1089–98..  Nonostante nei pazienti con HFmEF/HFpEF non vi fosse interazione (P=0.49) tra l’efficacia dimostrata dai MRA nello studio TOPCAT (che confrontava spironolattone versus placebo) rispetto allo studio FINEARTSHF (che confrontava finerenone versus placebo) gli autori concludono che “i MRA non steroidei riducono il rischio di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso nei pazienti con HFmrEF o HFpEF”. Nella discussione essi sostengono che ci fosse un’alta eterogeneità tra i dati, tale da non consentire un confronto tra MRA steroidei (spironolattone/eplerenone) e non steroidei (finerenone), non permettendo quindi di concludere sulla presenza o meno di un effetto di classe di questi farmaci. infine va segnalato che il trattamento con i MRA ha ridotto la GFR del 20% e del 30% in percentuali più elevate rispetto ai pazienti in placebo in entrambe le tipologie di scompenso cardiaco: peraltro, l’efficacia dei MRA è stata simile nei pazienti con GFR ≥60 ml/min per 1.73 m2 e <60 ml/min per 1.73 m2 nei pazienti con HFrEF, ma non nei pazienti con HFmEF/HFpEF (P for interaction 0.046).