Abstract Aims: Coronary microvascular obstruction (MVO) occurs frequently in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) after percutaneous coronary intervention (PCI). However, mechanisms are multiple and not yet fully understood. Perilipin 2 (PLIN2) is involved in lipid metabolism of macrophages resident in atherosclerotic plaques, along with a role in enhancing plaque inflammation. We studied the association between PLIN2 and MVO in STEMI patients undergoing primary PCI, and we assessed the role of PLIN2 to predict major adverse cardiovascular events (MACEs). Methods and results: STEMI patients undergoing primary PCI were enrolled. PLIN2 was evaluated in peripheral blood monocytes; MVO was assessed using coronary angiogram. MACEs, as a composite of cardiac death, non-fatal myocardial infarction, re-admission for heart failure, and target vessel revascularization were investigated at follow-up. Among 100 STEMI patients, 33 (33.0%) had MVO. Patients with MVO had higher levels of PLIN2 (1.03 ± 0.28 vs. 0.90 ± 0.16, P=0.019). Age [odds ratio (OR) (95% confidence interval, CI), 1.045 (1.005–1.087), P=0.026] and PLIN2 [OR (95% CI), 16.606 (2.027–136.030), P=0.009] were associated with MVO at univariate analysis, although only PLIN2 [OR (95% CI), 12.325 (1.446–105.039), P=0.022] was associated with MVO at multivariate analysis. After a mean follow-up of 182.2 ± 126.6 days, 13 MACEs occurred. MVO [hazard ratio (HR) (95% CI), 6.791 (2.053–22.462), P=0.002], hypercholesterolaemia [HR (95% CI), 3.563 (1.094–11.599), P=0.035], and PLIN2 [HR (95% CI), 82.991 (9.857–698.746), P<0.001] were predictors of MACEs at univariate analysis, although only PLIN2 [HR (95% CI), 26.904 (2.461–294.100), P=0.007] predicted MACEs at multivariate analysis. Conclusions: In STEMI patients undergoing primary PCI, PLIN2 was independently associated with MVO and was an independentpredictor of MACEs at follow-up, suggesting to further explore PLIN2 as a target for future cardioprotection therapies. Intervista a Giampaolo Niccoli Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Professor Niccoli, ci può sintetizzare il take home message del vostro studio? Il nostro studio è stato sviluppato partendo dalla premessa che l’ostruzione microvascolare (MVO) dopo angioplastica percutanea primaria, nei pazienti con sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), sia un fenomeno piuttosto comune, riportato tra il 10 e il 60% dei casi, e associato a outcome cardiovascolare sfavorevole, incluso un danno miocardico più esteso, rimodellamento ventricolare negativo e più alta incidenza di recidiva di angina al follow-up. I meccanismi eziologici precisi dell’MVO sono tuttora sconosciuti e non esistono, al momento, specifici trattamenti o strategie che abbiano mostrato un chiaro beneficio clinico in questo contesto. Questo studio ha dimostrato, per la prima volta, che nei pazienti con STEMI, sottoposti ad angioplastica coronarica primaria, esiste una associazione indipendente tra MVO, estensione dell’area infartuale e perilipina 2 (PLIN2), una proteina ubiquitaria localizzata nell’envelope idrofilico e legante le goccioline lipidiche citoplasmatiche. Tale proteina svolge un ruolo fondamentale nell’accumulo dei lipidi, in particolare la sua espressione nei macrofagi avrebbe un ruolo chiave nell’immagazzinamento lipidico nelle cellule schiumose localizzate nella placca aterosclerotica, contribuendo quindi all’accumulo intimale dei lipidi, primum movens per la progressione dell’aterogenesi. La PLIN2 si è dimostrata, inoltre, un predittore indipendente per eventi cardiovascolari maggiori in seguito a uno STEMI dopo un follow-up medio di 6 mesi, considerando un endpoint composito di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non fatale, ri-ospedalizzazione per scompenso cardiaco e rivascolarizzazione del vaso target. Nell’insieme questi promettenti risultati suggeriscono come una iper-espressione di PLIN2 possa avere un ruolo potenziale nella progressione delle placche ateromasiche coronariche, con un più rapido accumulo di lipidi nell’intima, e più rapida evoluzione verso stenosi significative con necessità di rivascolarizzazione. Inoltre, l’inibizione della lipolisi con conseguente accumulo lipidico nella placca aterosclerotica contribuirebbe alla vulnerabilità della stessa, predisponendola a rottura. Nel vostro studio i pazienti con MVO mostrano valori più elevati di Perilipin-2 e di troponina rispetto ai pazienti senza MVO. Questo potrebbe dipendere dal fatto che l’infarto risulta più ampio in presenza di MVO. Potrebbe tuttavia esserci una relazione tra entità della necrosi e innalzamento dei valori di Perilipin-2. Esiste una correlazione significativa tra valori di Perilipin-2 e troponina anche nei pazienti senza MVO? Nel nostro studio vi è una correlazione tra i valori di PLIN2 e l’entità dell’infarto, valutata adoperando come endpoint surrogato i valori di picco della proteina troponina I ad alta sensibilità, sia nei pazienti con MVO, sia nel sottogruppo senza MVO (coefficienter = 0.745, p<0.001). Questa evidenza suggerisce un ruolo di primo piano della PLIN2 sia nella genesi ed entità del MVO, sia nella progressione e nella vulnerabilità della malattia aterosclerotica epicardica, rendendo manifesta la necessità di ulteriori studi per chiarire i meccanismi fisiopatologici e valutare PLIN2 come potenziale bersaglio terapeutico. Analogamente la Proteina C Reattiva (PCR) era più elevata nei pazienti STEMI con MVO. Non è possibile che Perilipin-2 si comporti come un “acute phase reactant”? Come distinguere l’effetto di MVO dalla sua eventuale causa? La PCR è una proteina di fase acuta e certamente quantificata in diversi momenti dell’evoluzione della sindrome coronarica acuta, rappresenta un marker consolidato per la stratificazione del rischio e il monitoraggio dell’evoluzione del processo necrotico. Tale marker è sensibile, ma non specifico e va pertanto interpretato nel contesto clinico, con particolare riferimento alla cinetica in relazione all’insorgenza del dolore. La PCR, infatti, incrementa a distanza di 4-6 ore, come conseguenza della sintesi epatica stimolata dalle citochine (e.g.: tumour necrosisfactor- alpha e interleukine), presenta un picco 2-4 giorni più tardi e ritorna alla normalità dopo circa 1 settimana. La sua determinazione, a distanza di qualche ora dell’insorgenza del dolore, rispecchia pertanto la necrosi miocardica e correla con l’estensione dell’area infartuale, come dimostrato anche da studi di risonanza magnetica cardiaca. La cinetica della PLIN2 appare differente per la sua collocazione intra-monocitaria e i suoi livelli sono espressione della infiammazione locale a livello della placca aterosclerotica. Le ipotesi eziopatogenetiche tra la correzione dei livelli di PLIN2 e MVO, sono in realtà ancora aperte, ma abbiamo ipotizzato che una iper-espressione di PLIN2 possa essere responsabile di un incremento dell’accumulo di cellule schiumose all’interno della placca, con incrementato rischio di embolizzazione di cristalli di colesterolo e compromissione del microcircolo, nonostante angioplastica percutanea primaria eseguita con successo. A supporto di ciò, un precedente studio ha mostrato
