Inquadramento Alcuni farmaci antidiabetici attivi per via orale riducono il riassorbimento di glucosio e sodio a livello del tubulo renale prossimale essenzialmente attraverso il blocco dei recettori SGLT2.[1]Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1:140-51. Questi farmaci, appartenenti alla classe delle gliflozine: aumentano la glicosuria fino a 60-100 g/die, con conseguente riduzione della glicemia e bilancio calorico negativo (calo ponderale medio di 2-3 kg); aumentano la sodiuria, anche per diuresi osmotica con conseguente contrazione del volume extracellulare del 5-10% e riduzione del precarico; riducono la pressione arteriosa di 4-5/1-2 mmHg, con conseguente riduzione del post-carico; riducono trigliceridemia e uricemia; inibiscono la pompa Na/H livello dei miociti e delle cellule endoteliali, con conseguente riduzione del Na e del Ca intracellulare, aumento del Ca intramitocondriale ed effetto finale antiaritmico[2]Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1:140-51.. Alcuni importanti studi controllati e randomizzati contro placebo condotti con empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed ertugliflozin, analizzati in una recente meta-analisi[3]McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, Gantz I, Terra SG, Masiukiewicz U, Cannon CP. Association of SGLT2 Inhibitors With … Continua a leggere, hanno dimostrato che tutti questi farmaci riducono il rischio di ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco di circa il 32% (HR 0,68; Intervallo di Confidenza al 95%: 0,61- 0,76), con completa omogeneità tra gli studi esaminati (I2=0,0%), dato non frequente nelle meta-analisi. Alcune analisi post-hoc hanno inoltre dimostrato che l’efficacia di questi farmaci sembra essere maggiore nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione ventricolare sinistra (VS) ridotta (HfrEF) rispetto ai pazienti con scompenso cardiaco a funzione VS conservata (HfpEF) e ai pazienti senza scompenso cardiaco. Si è posto quindi il problema di valutare l’efficacia delle gliflozine anche in pazienti con scompenso cardiaco in assenza (oltre che in presenza) di diabete mellito. Uno studio eseguito con dapagliflozin (DAPA-HF) in pazienti con HFrEF, pubblicato nel 2019 aveva dato incoraggianti indicazioni in questo senso[4]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med … Continua a leggere. Lo studio in esame Nello studio, 3.730 pazienti con scompenso cardiaco in classe II, III o IV NYHA, 1.856 dei quali con diabete mellito, sono stati randomizzati a empagliflozin 10 mg/die o al placebo.[5]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.: EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. Canagliflozin and … Continua a leggere Tutti i pazienti dovevano avere una frazione di eiezione (FE) ≤40% al momento dell’arruolamento. Venivano esclusi i pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni, i cardiotrapiantati, i pazienti con miocardiopatie su base infiltrativa, quelli con scompenso acuto con terapia modificata nell’ultima settimana, con resincronizzazione e/o ICD nel corso degli ultimi 3 mesi, con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca >110 batt/min e con filtrato glomerulare stimato <20 ml/min/1.73 m2. Si è trattato di uno studio di superiorità, che ha testato l’ipotesi di un’incidenza di endpoint primario del 20% (o più) più bassa nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo nel corso del follow-up, con almeno 90 probabilità su 100 di dimostrare tale riduzione qualora effettivamente presente (‘power’). L’endpoint primario era un composito di morte per cause cardiovascolari oppure ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco. Nel corso di un periodo mediano di osservazione di 16 mesi, l’incidenza di endpoint primario è stata del 19,4% (361 pazienti su 1.863) nel gruppo empagliflozin e del 24,7% (462 pazienti su 1.867) nel gruppo placebo (HR 0,75; IC 95% 0,65-0,86; p<0.001); la superiorità di empaglifozin si è manifestata sia nei pazienti diabetici (HR 0,72; IC 95% 0,60-0,87) che nei pazienti non diabetici (HR 0,78; IC 95% 0,64-0,97). Andando ad analizzare le componenti dell’endpoint primario, l’HR è risultato pari a 0,92 (IC 95% 0,75-1,12) per la morte cardiovascolare, e 0,69 (IC 95% 0,59-0,81) per l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Tra i vari endpoint secondari predefiniti, il calo progressivo della funzione renale rispetto ai valori basali è risultato inferiore nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo. Take home message L’empagliflozin ha ridotto significativamente, del 25%, l’endpoint primario, in misura non dissimile nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici. Tra le componenti dell’endpoint primario, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco è quella che ha beneficiato maggiormente del trattamento. Commento I risultati dello studio EMPEROR-REDUCED sembrano essere piuttosto simili a quelli dello studio DAPA-HF, in cui il dapagliflozin aveva ridotto significativamente (HR 0,74; IC 95%: 0,65-0,85) un endpoint composito di morte cardiovascolare o ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco[6]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med … Continua a leggere. Quindi lo studio EMPEROR-REDUCED supporta fortemente l’impiego dell’empagliflozin, così come lo studio DAPA-HF supporta l’uso del dapagliflozin, in pazienti con scompenso cardiaco a FE ridotta, sia in assenza che in presenza di diabete mellito. Da un punto di vista meccanicistico, le gliflozine sembrano esplicare un effetto protettivo nei pazienti con scompenso cardiaco attraverso vari meccanismi: ridotta progressione verso l’insufficienza renale; riduzione del precarico (volemia plasmatica) e del post-carico (pressione arteriosa); riduzione dell’uricemia, con conseguente riduzione dello stato infiammatorio e dello stress ossidativo; riduzione del peso corporeo conseguente alla perdita di glucosio con le urine. Dal punto di vista della tollerabilità, le gliflozine non sembrano indurre ipoglicemia, poichè il loro effetto glicosurico scompare quando la glicemia scende sotto i 70 mg/dl (capacità residua dei recettori SGLT-1) e, inoltre, questi farmaci non sembrano disturbare i meccanismi controregolatori. L’opinione di Erberto Carluccio Cardiologia e Fisiopatologia Cardiovascolare, Università di Perugia Diversi grandi trial di outcome cardiovascolare (CVOT) hanno dimostrato come gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) siano in grado di ridurre, di circa il 30%, il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC) in pazienti con diabete di tipo-2 (T2DM) inizialmente non affetti da SC[7]Zinman B, Wanner C, Lachin