Clopidogrel al posto di ASA in prevenzione secondaria: siamo pronti al “grande salto”?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Studi recenti hanno mostrato che, nei pazienti sottoposti a PCI con impianto di stent, periodi brevi di doppia terapia antipiastrinica (1-3 mesi), seguiti da monoterapia con inibitori del recettore P2Y12 riducono gli eventi emorragici senza aumentare gli eventi ischemici^[1]Landi A, Heg D, Frigoli E, et al. Abbreviated or Standard Antiplatelet Therapy in HBR Patients: Final 15-Month Results of the MASTER-DAPT Trial. MASTER DAPT Investigators. JACC Cardiovasc Interv. … Continua a leggere. Al termine dei 12 mesi di terapia, tuttavia, le Linee Guida^[2]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. ESC Scientific Document Group.2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2023 Sep 22:zuad107. … Continua a leggere raccomandano di proseguire la prevenzione secondaria utilizzando ASA, sia per l’assenza di dati solidi a vantaggio di una prosecuzione a lungo termine con inibitori del recettore P2Y12 sia per problemi di costo che di effetti “off-target” di ASA (riduzione del cancro del colon). Recentemente, lo studio HOST-EXAM ha mostrato un maggior beneficio utilizzando clopidogrel piuttosto che ASA a un follow-up di oltre 5 anni in pazienti sottoposti a impianto di stent^[3]Kang J, Park KW, Lee H, et al. Aspirin Versus Clopidogrel for Long-Term Maintenance Monotherapy After Percutaneous Coronary Intervention: The HOST-EXAM Extended Study. Circulation. 2023;147:108-117. … Continua a leggere. Ciò non di meno, sono necessarie nuove evidenze e studi di confronto a lungo termine per poter raggiungere conclusioni definitive.

Lo studio in esame

Lo studio STOPDAPT-2^[4]Watanabe H, Domei T, Morimoto T, et al. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients … Continua a leggere, condotto in Giappone, ha randomizzato 3.045 pazienti sottoposti a PCI con impianto di stent Xience a una DAPT di 1 mese seguita da monoterapia con clopidogrel sino al dodicesimo mese (n=1.523) o a una DAPT standard di 12 mesi (n=1.522). Al termine dello studio, i pazienti in monoterapia hanno proseguito clopidogrel (gruppo clopidogrel) mentre quelli in DAPT, come da linee guida, con la sola ASA (gruppo ASA) per un follow-up di 5 anni. L’ipotesi dello studio era la non-inferiorità di clopidogrel rispetto ad ASA, mantenendo un margine di non-inferiorità del 50% sulla scala dell’hazard ratio (cioè HR = 1.5). La numerosità di campione permetteva di dimostrare la superiorità di clopidogrel ipotizzando una riduzione del rischio relativo del 25% dell’outcome a vantaggio di questo farmaco rispetto ad ASA. Nell’analisi “intention-to-treat” a 5 anni sono stati inclusi 3.005 pazienti (1.498 nel gruppo clopidogrel e 1.507 nel gruppo ASA): l’età media era 68 anni, 22.3% erano donne e il 38.3% aveva una sindrome coronarica acuta. ASA e clopidogrel sono stati assunti da >80% dei pazienti nei rispettivi gruppi sino alla fine del follow-up. L’outcome primario (NACE = net adverse clinical events, un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, trombosi di stent, stroke e bleeding maggiore o minore secondo definizione TIMI) si è verificato nell’11.75% del gruppo clopidogrel (versus 13.57% del gruppo ASA) raggiungendo la non-inferiorità, ma non la superiorità rispetto ad ASA (HR: 0.85; 95% CI: 0.70-1.05; P noninferiority <0.001; P superiority = 0.13). Tuttavia, l’endpoint secondario “ischemico” (morte cardiovascolare, infarto miocardico, stroke) risultava significativamente diminuito da clopidogrel (8.61% versus 11.05%; HR: 0.77; 95% CI: 0.61-0.97; P superiority = 0.03), soprattutto per una riduzione ampia di infarto miocardico e stroke. Tuttavia non veniva osservata alcuna differenza per il bleeding. Nella “landmark analysis” a partire da 1 anno dall’evento indice (escludendo i pazienti con evento fatale nel primo anno), comprendente 1.471 pazienti nel gruppo clopidogrel e 1.486 pazienti nel gruppo ASA, i risultati non mostravano più una differenza significativa a vantaggio di clopidogrel per gli eventi ischemici (nonostante una riduzione del rischio relativo del 23%), pur persistendo una riduzione di infarto miocardico (HR: 0.61; 95% CI: 0.40-0.92; P=0.02) (vedi Tabella).

Take home message

Clopidogrel in monoterapia dopo 12 mesi da un intervento di PCI con impianto di stent è risultato non-inferiore, ma non superiore a una monoterapia con ASA per un endpoint composito che comprendeva eventi ischemici ed emorragici; nella landmark analysis a partire dal 12esimo mese clopidogrel in monoterapia era numericamente, ma non significativamente, superiore ad ASA per l’endpoint ischemico secondario. Il bleeding non risultava differente nei due gruppi.

Interpretazione dei dati

Nonostante le prudentissime conclusioni degli autori (evidentemente frutto di mediazione con arcigni reviewers), il dato più rilevante dello studio è la riduzione degli eventi cardiovascolari di natura ischemica nei pazienti trattati cronicamente con clopidogrel rispetto a quelli trattati con ASA. In particolare, clopidogrel riduce l’evenienza di infarto miocardico (differenza assoluta di 1.58%, pari a un NNT di 63): tale dato non può essere ritenuto un “chance finding”, sia perchè confermato dalle analisi “per protocol” e “as treated” (importanti perchè poco meno del 20% dei pazienti ha abbandonato la terapia assegnata prima del termine del follow-up), sia perchè questi dati confermano quelli ottenuti nel trial coreano HOST-EXAM Extended study^[5]Kang J, Park KW, Lee H, et al. Aspirin Versus Clopidogrel for Long-Term Maintenance Monotherapy After Percutaneous Coronary Intervention: The HOST-EXAM Extended Study. Circulation. 2023;147:108-117. … Continua a leggere, nel quale, a una mediana di follow-up di 5.8 anni, clopidogrel riduceva gli eventi cardiovascolari trombotici del 34% (con una differenza assoluta del 3.8%). Tuttavia, rispetto a quest’ultimo studio la divergenza evidente riguarda il dato del bleeding, significativamente ridotto da clopidogrel nell’HOST-EXAM Extended study mentre nello STOPDAPT-2 non si è osservata alcuna differenza rispetto ad ASA. Una possibile spiegazione risiede nell’ampio uso di inibitori di pompa protonica nello studio giapponese (79% dei pazienti), rispetto allo studio coreano (11%). Per quanto riguarda la mortalità, non si è osservata alcuna differenza tra i due trattamenti, anche per quanto riguarda quella non-cardiovascolare e quella legata all’insorgenza di neoplasie. Un dato interessante, poichè osservazioni precedenti avevano mostrato un effetto protettivo dell’ASA nei confronti di alcune tipologie di tumori^[6]Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. … Continua a leggere. Il limite maggiore dello studio consiste nella mancata nuova randomizzazione al termine del primo anno di terapia antipiastrinica post-PCI, il momento in cui il clinico deve decidere come proseguire la prevenzione secondaria. Inoltre, la scelta sulla tipologia di farmaco antipiastrinico da utilizzare assume maggiore importanza nei pazienti con sindrome coronarica acuta per il maggior numero di eventi cui sono esposti nel follow-up. Sarà importante, quindi, attendere i risultati a lungo termine dello studio STOPDAPT-2 ACS^[7]Watanabe H, Morimoto T, Natsuaki M, et al. STOPDAPT-2 ACS Investigators. Comparison of Clopidogrel Monotherapy After 1 to 2 Months of Dual Antiplatelet Therapy With 12 Months of Dual Antiplatelet … Continua a leggere, che è in corso e che ha lo stesso protocollo dello studio qui analizzato.