Come valutare la natriuresi nei pazienti scompensati in terapia diuretica orale

Inquadramento

Il dosaggio della terapia diuretica, soprattutto nel paziente scompensato ambulatoriale, è scelto dal clinico sulla base della presenza di congestione o dei segni di insufficienza cardiaca: tuttavia, questa metodica empirica è spesso associata a quadri di ipervolemia o di ipovolemia e conseguente peggioramento della funzione renale e attivazione neuro ormonale. È stato proposta una formula (Equazione Predittiva della Risposta Natriuretica – NRPE) che però è stata validata solo per la verifica dell’efficacia della terapia diuretica in ambito ospedaliero^[1]Testani JM, Hanberg JS, Cheng S, et al. Rapid and highly accurate prediction of poor loop diuretic natriuretic response in patients with heart failure. Circ Heart Fail 2016;9:e002370. … Continua a leggere.

Lo studio in esame

L’analisi ha considerato pazienti (n=237) ricoverati allo Yale New Haven Hospital per scompenso cardiaco acuto e inclusi nello studio Mechanisms of Diuretic Resistance (MDR), il cui obbiettivo era di studiare il meccanismo di resistenza al diuretico di pazienti trattati con diuretici per via intravenosa per almeno 3 giorni ,oltre a individuare la necessità di ridurre i liquidi di almeno 1 litro al dì e la presenza di segni di sovraccarico di volume. Una volta dimessi, i pazienti, posti in terapia diuretica per os con un dosaggio scelto dal clinico curante, sono stati sottoposti a una serie di visite di cui la prima si è svolta a 1 mese (mediana 28 giorni). A ogni visita veniva ottenuto un campione di urina spot a 1, 2, 6 e 8 ore dopo l’assunzione del diuretico per os, oltre all’output cumulativo di diuresi. L’equazione NRPE è stata validata in una successiva coorte di pazienti (n=68) inclusi nel trial TRANSFORM-Mechanism, che ha confrontato pazienti scompensati trattati con furosemide o torasemide orali. La formula per il calcolo di NRPE è sotto riportata e necessita per la sua determinazione di conoscere la eGFR, la concentrazione serica e urinaria della creatinina e la concentrazione urinaria del sodio per 1.000 ml di urina. Essa viene così derivata dal prodotto della eGFR per il rapporto tra creatinina serica e urinaria. Moltiplicando quel prodotto per la concentrazione di sodio urinario si ottiene il dato della natriuresi (mmol/min). Una costante di 3.25 converte il picco di natriuresi istantaneo alla natriuresi di 6 ore. Nello studio in esame, la NRPE è stata determinata sull’urina spot a 2 ore dalla somministrazione del diuretico. La dose mediana di furosemide/die era di 160 mg (IQR 80– 320), con un output cumulativo misurato di sodio di 65 mmol per un volume urinario mediano di 889 mL nel periodo di misurazione. È stata osservata una risposta natriuretica scarsa (<50 mmol di output di sodio per ogni somministrazione di diuretico) nel 41% dei pazienti. L’equazione NRPE prediceva una insufficiente risposta natriuretica con un’area sotto la curva (AUC) di 0.87 [95% confidence interval (CI) 0.83–0.91] e un’accuratezza analoga a quella osservata per la somministrazione i.v. del diuretico. La stima soggettiva del paziente sull’adeguatezza della sua diuresi aveva un’area sotto curva di 0.57 (95% CI.44–.70), significativamente peggiore di NRPE (P<.001). Nello studio di validazione TRANSFORMMechanism, NRPE mostrava un’area sotto la curva simile a quella dello studio di derivazione (AUC.89, 95% CI.80–1.0) per la determinazione di una scarsa risposta al diuretico.

Take home message

La risposta natriuretica al diuretico per os può essere determinata con un semplice prelievo di urina a 2 ore dalla sua somministrazione utilizzando l’equazione NRPE.

Interpretazione dei dati

Gli autori osservano che l’equazione proposta in questo studio permette di valutare in maniera oggettiva la risposta al diuretico somministrato per os a pazienti scompensati, ottenendo di colmare un gap conoscitivo e soddisfacendo un “unmeet clinical need”. Purtuttavia, essi sono molto prudenti, commentando che i dati di questa analisi necessitano di essere valutati in popolazioni di pazienti affetti da scompenso cardiaco con differenti condizioni di volume e di assunzione di sodio alimentare. Da un punto di vista pratico, la risposta al diuretico per os nel singolo paziente in somministrazione domiciliare, può essere valutata con un semplice esame urinario a 2 ore dalla sua somministrazione anche prima delle dimissioni. Una osservazione molto interessante dello studio (mostrata nella Figura) è la superiorità dell’equazione NRPE, rispetto alla sola concentrazione urinaria di sodio, nell’individuare i pazienti con scarsa risposta al diuretico. Le Linee Guida indicano un obbiettivo di concentrazione urinaria del sodio >50–70 mmol/L per valutare come soddisfacente la risposta al diuretico^[2]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–726. … Continua a leggere.Tuttavia, se la risposta al diuretico è scarsa, le urine sono molto concentrate e possono contenere alti valori di sodio, in conseguenza del volume urinario ridotto. Infatti, una concentrazione urinaria di 70 mmol/L in 1.5 L di urina (natriuresi cumulativa 105 mmol) esprime una condizione clinica molto diversa rispetto a una concentrazione urinaria di sodio 70 mmol/L in 250 mL di urine (natriuresi cumulativa 17.5 mmol). L’equazione NRPE utilizza la creatinina urinaria per tener conto del volume di urina prodotta, prevenendo i “falsi positivi” definiti sulla base della sola concentrazione urinaria (UrNa nella Figura) osservati nel 44% di 53 pazienti tutti con scarsa risposta al diuretico in base a NRPE.

Editoriale: ASA o inibitori del recettore P2Y12 come trattamento antiaggregante a lungo termine dopo PCI: è tempo di cambiare paradigma?

A cura di: Antonio Landi – Istituto Cardiocentro Ticino, Ente Ospedaliero Cantonale (EOC), Lugano; Facoltà di Scienze Biomediche, Università della Svizzera Italiana (USI), Lugano

L’ASA rappresenta storicamente il trattamento antiaggregante di scelta a lungo termine per la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia aterosclerotica coronarica (CAD). La base scientifica per l’utilizzo dell’ASA nei pazienti con CAD è datata alla fine degli anni Ottanta con la pubblicazione dello studio ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) che randomizzò 17.187 pazienti con infarto miocardico (MI) a ricevere un trattamento con streptokinasi, ASA, entrambi i trattamenti precedenti o placebo^[3]Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct … Continua a leggere. Nell’ISIS-2, il trattamento con l’ASA risultò associato a una riduzione relativa del rischio di mortalità vascolare del 20% rispetto al placebo. L’ISIS-2 e altri studi successivi^[4]Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373(9678):1849–60. … Continua a leggere. Nello studio CAPRIE, clopidogrel risultò associato a una riduzione relativa del rischio dell’endpoint composito di morte vascolare, MI o stroke dell’8.7% a un follow-up medio di circa 2 anni. Il rischio di sanguinamento risultò sovrapponibile tra i due gruppi di trattamento, mentre clopidogrel si associò a un numero significativamente inferiore di ricoveri per sanguinamento gastrointestinale. L’analisi per sottogruppi suggerì un beneficio di clopidogrel principalmente nei pazienti con arteriopatia periferica, senza un chiaro vantaggio nei pazienti con precedente MI o stroke. Alla luce di questi risultati, l’ASA è rimasta per oltre 40 anni la terapia antiaggregante di scelta nei pazienti con ASCVD, fatta eccezione per i pazienti con arteriopatia periferica in cui è generalmente raccomandato clopidogrel. Negli ultimi anni, diversi studi hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di due inibitori del recettore P2Y12 (prevalentemente clopidogrel e in numero più limitato ticagrelor), rispetto alla monoterapia con l’ASA a lungo termine con risultati divergenti. In due sotto-analisi degli studi STOP-DAPT 2^[5]Hirotoshi W., Takeshi M., Masahiro N., et al. Clopidogrel vs Aspirin Monotherapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JACC 2024;83(1):17–31. doi:10.1016/j.jacc.2023.10.013 e STOP-DAPT 3, non si sono osservate differenze per quanto riguarda l’endpoint composito di mortalità cardiaca, MI, stroke, trombosi di stent o sanguinamento maggiore tra clopidogrel e ASA. Al contrario, nello studio HOST-EXAM l’endpoint primario di mortalità per tutte le cause, MI, stroke, riospedalizzazione per sindrome coronarica acuta e sanguinamenti di tipo BARC ≥3 è risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con clopidogrel rispetto all’ASA a 24 mesi^[6]Koo B-K., Kang J., Park KW., et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, … Continua a leggere. Un’analisi di followup esteso a circa 6 anni dello studio HOSTEXAM ha confermato il vantaggio di clopidogrel rispetto all’ASA sia in termini di eventi ischemici sia di sanguinamento^[7]Kang J., Park KW., Lee H., et al. Aspirin Versus Clopidogrel for Long-Term Maintenance Monotherapy After Percutaneous Coronary Intervention: The HOST-EXAM Extended Study. Circulation … Continua a leggere. Più recentemente, lo studio SMART-CHOICE 3 ha confermato questi risultati in 5.506 pazienti ad alto rischio, mostrando una riduzione significativa del rischio di eventi ischemici senza nessun impatto sul rischio di sanguinamento di clopidogrel rispetto all’ASA^[8]Choi KH., Park YH., Lee J-Y., et al. Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention … Continua a leggere.

In uno studio recente pubblicato sulla rivista BMJ, Giacoppo et al. hanno riportato i risultati di una individual patient-data meta-analysis (IPDMA) di studi randomizzati di confronto tra l’ASA e inibitori del recettore P2Y12 in pazienti con CAD, nella maggior parte dei casi sottoposti a pregressa PCI^[9]Giacoppo D., Gragnano F., Watanabe H., et al. P2Y12 inhibitor or aspirin after percutaneous coronary intervention: individual patient data meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ … Continua a leggere. Questo studio ha incluso 16.117 pazienti da cinque studi randomizzati (ASCET, CAPRIE, GLASSY, STOP-DAPT 2 e HOST-EXAM), con un follow-up di circa 5.5 anni. Circa il 56% dei pazienti aveva presentato una sindrome coronarica acuta come presentazione clinica e il 5% presentava concomitante arteriopatia periferica. La monoterapia con inibitori del recettore P2Y12 (clopidogrel: 59%, ticagrelor 41%) è risultata associata a una riduzione dell’endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare, MI o stroke rispetto alla monoterapia con l’ASA (hazard ratio 0.77; 95% confidence interval: 0.67–0.89; P<0.001). Non sono emerse differenze statisticamente significative per quanto riguarda il rischio di sanguinamento maggiore tra i due gruppi (hazard ratio 1.26; 95% confidence interval: 0.78–2.04; P=0.35). Il rischio di MI e stroke è risultato inferiore nei pazienti trattati con un inibitore del recettore P2Y12 rispetto all’ASA. I dati di questo studio e di una meta-analisi successiva che ha incluso anche lo studio SMART-CHOICE 3^[10]Valgimigli M., Choi KH., Giacoppo D., et al. Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet … Continua a leggere suggeriscono che clopidogrel come singola terapia antipiastrinica (SAPT) a lungo termine si associa a una riduzione degli eventi ischemici senza aumento concomitante del rischio di sanguinamento rispetto all’ASA. Uno degli aspetti da considerare nella scelta degli inibitori del recettore P2Y12 come SAPT a lungo termine (soprattutto per quanto riguarda clopidogrel) è la marcata variabilità di risposta interindividuale. Circa il 30% dei pazienti trattati con clopidogrel presenta una ridotta biotrasformazione del metabolita attivo che determina un’elevata reattività piastrinica (HPR). Una strategia di selezione guidata degli inibitori del recettore P2Y₁₂ mediante test di funzionalità piastrinica o di genotipo — che preveda l’utilizzo di prasugrel o ticagrelor nei pazienti con risposta inadeguata a clopidogrel — ha dimostrato benefici in termini di riduzione del rischio di sanguinamento senza nessun aumento del rischio di eventi ischemici^[11]Galli M., Benenati S., Capodanno D., et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet … Continua a leggere. Tuttavia, queste evidenze sono state generate nel contesto di una duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT), mentre i dati riguardanti questo approccio nei pazienti trattati con SAPT a lungo termine restano limitati. In un sottogruppo dei pazienti trattati con clopidogrel in monoterapia inclusi nello studio SMARTCHOICE 3 sottoposti a genotipizzazione, non è emersa alcuna differenza per quanto riguarda l’endpoint primario di mortalità per tutte le cause, MI o stroke tra i portatori e i non portatori di alleli CYP2C19 a ridotta funzione. Mentre l’utilizzo di clopidogrel in monoterapia dopo un mese di DAPT è stato associato a un eccesso di eventi ischemici rispetto a un periodo di DAPT più prolungato^[12]Watanabe H., Morimoto T., Natsuaki M., et al. Comparison of Clopidogrel Monotherapy After 1 to 2 Months of Dual Antiplatelet Therapy With 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute … Continua a leggere, gli effetti di clopidogrel a lungo termine sembrano essere favorevoli indipendentemente dal metabolismo epatico e potrebbero essere legati a potenziali effetti pleiotropici come la riduzione della conta dei neutrofili^[13]De Servi S., Landi A., Savonitto S. Clopidogrel induced reduction in neutrophil count: An overlooked beneficial effect? Eur J Intern Med 2024;124:32–4. … Continua a leggere. Un ulteriore elemento da considerare è rappresentato dal fatto che la maggior parte delle evidenze disponibili è stata generata da studi condotti in popolazioni asiatiche che presentano un differente profilo metabolico rispetto alle popolazioni occidentali. Potenzialmente, l’utilizzo di ticagrelor o prasugrel (associati a profili di inibizione piastrinica prevedibili e meno influenzati da polimorfismi genetici) potrebbe rappresentare un’alternativa a clopidogrel. Tuttavia, ticagrelor e prasugrel si associano a un’inibizione più profonda dell’aggregazione piastrinica con conseguente aumentato rischio di sanguinamento a lungo termine. Nel presente studio, gli effetti del trattamento con inibitori del recettore P2Y12 sono risultati consistenti indipendentemente dall’utilizzo di ticagrelor o clopidogrel. La gestione perioperatoria degli inibitori del recettore P2Y₁₂ rappresenta un’ulteriore sfida nei pazienti candidati a interventi chirurgici cardiaci o non cardiaci. I protocolli chirurgici attuali raccomandano l’utilizzo dell’ASA nel periodo perioperatorio e, pertanto, i pazienti in trattamento con inibitori del recettore P2Y12 necessitano di uno switch peri-operatorio all’ASA.

In conclusione, la totalità delle evidenze disponibili suggerisce un vantaggio in termini di prevenzione di eventi ischemici senza nessun rischio incrementale di sanguinamento utilizzando gli inibitori del recettore P2Y12 (particolarmente clopidogrel) rispetto all’ASA a lungo termine nei pazienti con pregresso MI o rivascolarizzazione coronarica. Queste evidenze sono state riconosciute dalle recenti Linee Guida Europee sulle sindromi coronariche croniche che hanno raccomandato per la prima volta l’utilizzo di clopidogrel come alternativa all’ASA nei pazienti con pregresso MI o rivascolarizzazione coronarica percutanea con una classe di raccomandazione I (livello di evidenza A)^[14]Vrints C., Andreotti F., Koskinas KC., et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the … Continua a leggere. Gli studi che hanno confrontato ASA rispetto al placebo sono stati condotti in un’era temporale antecedente agli avanzamenti nelle strategie farmacologiche contemporanee di prevenzione secondaria e nelle tecniche interventistiche di rivascolarizzazione coronarica. Considerata la totalità delle evidenze disponibili da studi randomizzati e multiple meta-analisi, a circa 40 anni dallo studio ISIS-2, la domanda da porsi rimane: in quali pazienti con ASCVD l’ASA è da preferire a clopidogrel? È giunto il tempo di cambiare paradigma.