Costo-efficacia di alirocumab in pazienti con sindrome coronarica acuta

Inquadramento

Nello studio ODYSSEY OUTCOMES alirocumab, un inibitore della PCSK9 (acronimo di Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina di tipo 9), in aggiunta a una terapia statinica alle dosi massime tollerate, ha significativamente ridotto gli eventi ischemici e la mortalità per ogni causa rispetto al placebo, dimostrando il beneficio derivante da una riduzione drastica dei livelli di colesterolo LDL in prevenzione secondaria^[1]Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-2107.. Tuttavia, il costo elevato di questa terapia ha indotto le autorità sanitarie nazionali a porre limitazioni alla prescrizione di questa classe di farmaci, confinandone l’utilizzo a una minoranza di pazienti. Studi di farmaco-economia sono, perciò, di grande importanza per un corretto utilizzo di questa classe di farmaci.

Lo studio in esame

Lo studio ha arruolato 18.924 pazienti (età media 59.9 anni) con Sindrome Coronarica Acuta occorsa da una media di 2.6 mesi. Pur essendo in trattamento con atorvastina 40/80 mg o rosuvastatina 20/40 mg avevano un colesterolo LDL >70 mg/dl o un colesterolo non-HDL >100 mg/dl. Dopo la randomizzazione ad alirocumab (75 mg s.c. ogni 2 settimane o placebo) sono stati seguiti per una media di 2.8 anni. L’endpoint primario includeva l’infarto miocardico fatale e non fatale, l’ictus ischemico non fatale, l’instabilità clinica con ospedalizza[1]zione e la necessità di rivascolarizzazione coronarica. L’incidenza annuale di tali eventi è stata assunta come costante negli anni e il loro valore economico convertito in DRG con un rimborso calcolato per una popolazione statutinense Medicare (con una rivalutazione per la popolazione di età inferiore ai 65 anni). Il costo annuale di alirocumab è stato valutato in 5.850 $. L’analisi è stata effettuata sulla base dell’incremental cost-effectiveness ratio (ICER) definita come rapporto tra la differenza delle medie dei costi (C) globali (alirocumab-placebo) e le differenze in efficacia (E) misurata in QALYs (Quality-Adjusted Life Years) una misura di incremento di aspettativa di vita media corretto per la qualità della stessa (ICER=C1-C0/E1-E0). È stato valutato anche il costo annuale di alirocumab necessario perchè il suo utilizzo fosse considerato “costo-efficace” ponendo, come soglia della “volontà di pagamento”, (“willingness to pay”) 100.000 $ per QALY. Poichè una analisi post-hoc di ODYSSEY aveva mostrato una interazione significativa tra trattamento con alirocumab e valori basali di colesterolo LDL (<100 mg/dl vs. >100 mg/dl) per quanto riguardava eventi fatali e non fatali (Tabella), l’analisi è stata effettuata anche separatamente per valori di colesterolo LDL inferiori o superiori/uguali a tale soglia. In una popolazione tipo ODYSEEY OUTCOMES, l’ICER calcolato per QALY risulterebbe di 92.200 $ per QALY guadagnato. Per i pazienti con LDL basale uguale o >100 mg/dl tale valore si abbasserebbe a 41.800 $ per QALY guadagnato mentre salirebbe a 299.400 $ per i pazienti con colesterolo LDL<100 mg/dL.

Take home message

Il dato principale dello studio è che il trattamento con alirocumab appare costo-efficace in pazienti con sindrome coronarica acuta che abbiano un colesterolo LDL uguale o superiore a 100 mg/ dl, nonostante una terapia con statine ad alta intensità. Infatti, l’ICER calcolato, risulterebbe inferiore al benchmark di 50.000 $ per QALY guadagnato, ritenuto di alto valore dalle Linee Guida dell’American College of Cardiology e dall’American Heart Association^[2]Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary: a report of the American … Continua a leggere.

Commento

Studio che offre notevoli spunti di interesse pratico. Se il livello ottimale di colesterolo LDL da raggiungere nei nostri pazienti in prevenzione secondaria è <55 mg/dl, come espresso nelle “2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias” solo un’esigua minoranza di pazienti (<10%) raggiunge questo target pur associando ezetimibe a statine ad alta intensità^[3]Dykun I,Mahabadi AA, Rassaf T. A clinical perspective on the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: PCSK-9 inhibitors for all? Eur Heart J 2020; 41, 2331.. Grande perciò deve essere l’attenzione del cardiologo clinico verso questa nuova classe di farmaci. Il costo ovviamente rappresenta un grande ostacolo alla loro diffusione: gli studi di costo-efficacia, come quello riportato, sono perciò importanti anche per individuare i sottogruppi di pazienti che maggiormente possono beneficiarne senza eccessivamente gravare sui bilanci. Vi è da notare tuttavia che tali studi si basano su assunti che non sempre riflettono la realtà del servizio sanitario dei Paesi nei quali si opera. Questa analisi si riferisce a costi calcolati per pazienti che vivono negli Stati Uniti, considerando un costo annuale del farmaco di poco superiore a 5.000 €. Un’altra approssimazione è quella di considerare l’incidenza di eventi cardiovascolari, riscontrata nel periodo di follow-up medio (2.8 anni), come stabile anche negli anni successivi. Pur tenendo presente queste limitazioni, l’analisi presente rafforza il concetto che gli inibitori del PCSK9 rappresentano una doverosa scelta clinica da parte del cardiologo per quei pazienti a rischio molto alto che, nonostante adeguata terapia statinica, mantengano valori di colesterolo LDL >100 mg/dl^[4]2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology … Continua a leggere.

L’opinione di Stefano Carugo

Ospedale San Paolo, Milano Università degli Studi di Milano

Lo studio “Cost-Effectiveness of Alirocumab in Patients With Acute Coronary Syndromes The ODYSSEY OUTCOMES Trial” rappresenta uno studio decisivo per il tipo di problematiche che la medicina moderna si trova a dover affrontare. Calata all’interno della attuale società, costituita da risorse “finite” e “determinate”, anche la medicina deve porsi delle domande che due decenni fa sarebbero state impensabili come il rapporto costo/beneficio di una determinata terapia. Oggi il fatto che una terapia sia efficace nel trattamento di una patologia non è più condizione sufficiente a giustificarne l’utilizzo esteso poiché il costo sostenuto per la stessa va a sottrarre risorse ad altre terapie efficaci nel trattamento di altrettante patologie e relativi pazienti. Fondamentale è quindi trovare e rispettare parametri che ci permettano di individuare quali terapie siano efficaci a un costo sociale accettabile. Un esempio lampante sono gli anti-PCSK9 che pur avendo dimostrato, attraverso la riduzione significativa dei valori di LDL, una chiara efficacia nell’abbassare gli eventi ischemici e la mortalità per ogni causa in prevenzione secondaria nel paziente con cardiopatia ischemica^[5]Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-2107., sono stati frenati nel loro utilizzo dalle autorità sanitarie nazionali per l’alto costo economico^[6]Navar AM, Taylor B, Mulder H, et al. Association of prior authorization and out-of-pocket costs with patient access to PCSK9 inhibitor therapy. JAMA Cardiol 2017;2:1217–25.. Il dato fondamentale dello studio è che il trattamento con alirocumab appare favorevole dal punto di vista costo-efficacia in pazienti con Sindrome Coronarica Acuta e un valore di LDL superiore a 100 mg/dl. È interessante sottolineare come tale valore, pur distante dai 55 mg/dl indicato dalle Linee Guida internazionali come target, sia proprio lo stesso scelto dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la rimborsabilità degli anti-PCSK9. Oltre alla sua efficacia, ogni terapia farmacologica dovrà in futuro dimostrare anche la sostenibilità economica e studi, come il presente, saranno sempre più necessari per giustificarne l’utilizzo. Oggi, in Italia, si stima che una larga quota di pazienti affetti da cardiopatia ischemica non sono a target come valore di LDL^[7]Martini N, Arca M, Averna M, et al. Concept paper sul Progetto inibitori di PCSK9: accesso e sostenibilità. I supplementi di Politiche Sanitarie 2019. e che lo sarebbero se trattati con anti-PCSK9. Se studi come il presente ci propongono dei valori più stringenti rispetto alle Linee Guida per la prescrizione degli anti-PCSK9 non ci lasciano alcun alibi nel non prescriverli in quei pazienti in cui la terapia ha dimostrato un beneficio clinico e la sostenibilità dal punto di vista socio-economico.