DAPT abbreviata seguita da monoterapia con clopidogrel in pazienti con Sindrome Coronarica Acuta: effetti su eventi ischemici ed emorragici ad 1 anno.

Inquadramento

La durata raccomandata della doppia terapia antiaggregante (DAPT) nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) è di 12 mesi, a meno che sia presente un alto rischio di bleeding^[1]Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet … Continua a leggere. Tuttavia alcuni studi recenti hanno mostrato come una DAPT abbreviata seguita da una monoterapia con inibitore del recettore P2Y12 possa ridurre gli eventi emorragici senza aumentare gli eventi ischemici. Queste evidenze provengono per lo più da studi in cui è stato utilizzato ticagrelor in monoterapia^[2]Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042. doi:10.1056/NEJMoa1908419., mentre scarsamente indagato è il clopidogrel, che è peraltro l’inibitore del recettore P2Y12 maggiormente utilizzato nella pratica clinica.

Lo studio in esame

Lo studio (randomizzato, multicentrico, open label) condotto in 96 centri del Giappone, ha valutato l’ipotesi che in pazienti ACS trattati con angioplastica coronarica (PCI) e impianto di stent a rilascio di everolimus (età media 66.8 anni, 56% STEMI, via radiale utilizzata nell’86% dei casi) una DAPT abbreviata di 1-2 mesi seguita da una monoterapia con clopidogrel sia non-inferiore (margine del 50% sulla scala hazard ratio -HR-) rispetto ad una DAPT standard di 12 mesi riguardo ad un endpoint composito di eventi ischemici ed emorragici (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, trombosi dello stent, bleeding maggiore). Nel gruppo DAPT abbreviata clopidogrel o prasugrel venivano equamente utilizzati per i primi 1-2 mesi, analogamente a quanto osservato per 12 mesi nel gruppo DAPT standard. La popolazione consisteva di 1.161 pazienti ACS già arruolati nello studio STOPDAPT-2 pubblicato nel 2019^[3]Watanabe H, Domei T, Morimoto T, et al;STOPDAPT-2 Investigators. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and … Continua a leggere e di 3.008 ACS di ulteriore nuovo arruolamento effettuato tra gli anni 2018 e 2020 e la randomizzazione avveniva ad una mediana di 5 giorni(2-9) dalla PCI. L’endpoint primario si è verificato nel 3.2% nei pazienti randomizzati a DAPT abbreviata e nel 2.8% dei pazienti con DAPT standard, non soddisfacendo il criterio di non-inferiorità (HR, 1.14; 95%CI 0.80-1.62; P for noninferiority = .06). Gli endpoint secondari ischemici (numericamente a favore della DAPT standard) ed emorragici (significativamente ridotti con la DAPT abbreviata) sono riportati nella Tabella.

Take home message

In pazienti ACS sottoposti a PCI efficace una DAPT abbreviata di 1-2 mesi seguita da monoterapia con clopidogrel non ha soddisfatto i criteri di non-inferiorità rispetto ad una DAPT standard di 12 mesi riguardo ad un endpoint composito di eventi ischemici ed emorragici. La opposta direzionalità degli eventi ischemici (numericamente a favore di una DAPT standard) e di quelli emorragici (significativamente ridotti da una DAPT abbreviata) indica la necessità di ulteriori studi nella popolazione ACS.

Interpretazione dei dati

Gli autori sottolineano alcune limitazioni del loro studio. Innanzitutto, l’aver _ incorporato in un unico studio dati provenienti da due trial temporalmente diversi, con popolazioni arruolate differenti anche se il disegno degli studi era simile. In effetti, se fossero stati analizzati solo i dati relativi ai pazienti ACS arruolati in un secondo tempo, i risultati sarebbero stati diversi da quelli ottenuti, in quanto la differenza negli eventi cardiovascolari maggiori sarebbe stata significativa a vantaggio della DAPT standard di 12 mesi (HR 2.02; 95% CI1.19-3.41). Un’altra importante limitazione conosciuta dagli Autori riguarda il fatto che la randomizzazione non è avvenuta allo scadere del periodo comune di DAPT dei due gruppi (1-2 mesi) ma pochi giorni dopo la PCI, includendo nella conta globale degli eventi anche quelli precoci (quando la DAPT era uguale nei due gruppi). La quali totalità dei pazienti arruolati (97 aveva uno score di rischio trombotico moderato. Basso secondo il CREDO-Kyoto thrombotic risk score. Resta infine il problema della resistenza al clopidogrel, particolarmente levata nei pazienti giapponesi, che può aver contribuito all’esito dello studio.

L’opinione di Felice Gragnano

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli; Divisione di Cardiologia Clinica a Direzione Universitaria, AORN “Sant’Anna e San Sebastiano”, Caserta 

Lo STOPDAPT-2 ACS rappresenta un trial centrale nella letteratura scientifica contemporanea che affronta il tema della terapia antitrombotica in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica, e segna un punto di rottura rispetto alle precedenti evidenze consistentemente a favore dell’utilizzo di una doppia terapia antiaggregante (DAPT) abbreviata (1-3 mesi) seguita da una monoterapia con inibitori del P2Y12^[4]Valgimigli M, Gragnano F, Branca M, et al. P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled … Continua a leggere. Nonostante alcune importanti limitazioni (trial underpowered, open-label, e che ha incluso esclusivamente pazienti Asiatici), lo studio ha avuto il merito di affrontare alcuni dei pilastri fondamentali delle attuali raccomandazioni delle Linee Guida Internazionali sulla durata e tipologia della terapia antiaggregante dopo ACS.  Nello STOPDAPT-2 ACS, che ha arruolato 4.136 pazienti ACS ed angioplastica coronarica, una DAPT di 1-2 mesi seguita da clopidogrel in monoterapia non si è dimostrata non-inferiore ad una DAPT “standard” di 12 mesi per un primary endpoint composito di eventi ischemici ed emorragici ad 1 anno. Lo studio ha messo in evidenza i possibili limiti di una DAPT abbreviata dopo ACS, mostrando un aumento del rischio ischemico in pazienti trattati con il solo clopidogrel rispetto vs DAPT (clopidogrel più ASA), pur evidenziando una riduzione dei sanguinamenti maggiori nel gruppo sperimentale. Solo pochi giorni prima della presentazione dello studio al Congresso ESC 2021, il trial MASTER DAPT aveva indicato un nuovo possibile paradigma nella terapia antitrombotica post angioplastica: una DAPT abbreviata (1 mese) si era dimostrata sicura dopo l’impianto di uno stent medicato di ultima generazione, riducendo il rischio di sanguinamenti senza un chiaro “prezzo” da pagare in termini di eventi ischemici^[5]Valgimigli M, Frigoli E, Heg D, et al. MASTER DAPT Investigators. Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk. N Engl J Med 2021;385:1643-1655.. La differenza fondamentale tra i due trial è rappresentata dalle diverse popolazioni: ad alto rischio emorragico (MASTER DAPT) vs pazienti non selezionati con ACS (STOPDAPT-2 ACS). In tal senso, la stratificazione del rischio ischemico ed emorragico individuale si conferma un elemento centrale nella selezione della durata e tipologia della DAPT dopo angioplastica coronarica.  Un aspetto essenziale nell’interpretazione dei risultati dello STOPDAPT-2 ACS, è che lo studio ha valutato l’effetto di una monoterapia con clopidogrel, farmaco che ha già dimostrato una  minore efficacia nella prevenzione degli eventi ischemici post ACS rispetto agli inibitori potenti del P2Y12 (ticagrelor nel PLATO, prasugrel nel TRITON–TIMI 38). In tale contesto, è importante ricordare che trial clinici randomizzati^[6]Kim BK, Hong SJ, Cho YH, et al. TICO Investigators. Effect of Ticagrelor Monotherapy vs Ticagrelor With Aspirin on Major Bleeding and Cardiovascular Events in Patients With Acute Coronary Syndrome: … Continua a leggere,^[7]Vranckx P, Valgimigli M, Odutayo A, et al. GLOBAL LEADERS Investigators. Efficacy and Safety of Ticagrelor Monotherapy by Clinical Presentation: Pre-Specified Analysis of the GLOBAL LEADERS Trial. J … Continua a leggere hanno evidenziato come una monoterapia con ticagrelor (dopo 1-3 mesi di DAPT) possa ridurre il rischio di sanguinamenti maggiori rispetto ad una DAPT standard – senza aumentare il rischio di ricorrenze ischemiche – in pazienti con ACS ed angioplastica coronarica. In conclusione, risultati dello STOPDAPT-2 ACS non supportano l’utilizzo di una DAPT abbreviata seguita da clopidogrel in monoterapia dopo ACS. Possibili spiegazioni dell’aumentato rischio ischemico con clopidogrel in monoterapia sono la bassa potenza e l’elevata variabilità alla risposta al farmaco, rilevanti nelle prime fasi post ACS. Complessivamente, le attuali evidenze sembrano indicare che un’inibizione più potente ed affidabile del recettore piastrinico P2Y12 con ticagrelor in monoterapia (dopo una breve DAPT di 1-3 mesi) possa rappresentare la strategia antitrombotica ottimale per minimizzare il rischio di sanguinamenti, preservando un’adeguata protezione anti-ischemica, in pazienti ACS sottoposti ad angioplastica coronarica.